文章分享：共軛多不飽和脂肪酸可借鐵死亡之力清除衰老細胞延長壽命

衰老，意味著組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性的逐步瓦解，以及生理功能與整體健康水平的持續(xù)下滑，進而引發(fā)多種慢性疾病發(fā)病率的節(jié)節(jié)攀升。這一衰退進程由眾多細胞和分子層面的特征共同驅(qū)動，涵蓋細胞衰老、基因組不穩(wěn)定、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、干細胞耗竭以及細胞間通訊改變等諸多方面。這些衰老特征并非彼此孤立，而是相互交織、緊密關(guān)聯(lián)，一處發(fā)生變化，往往會引發(fā)其他多方面的連鎖反應(yīng)。

在眾多衰老特征中，細胞衰老（Cellular Senescence）格外引人注目，它不僅是衰老的關(guān)鍵特征，更是推動衰老進程的關(guān)鍵驅(qū)動因素。衰老細胞（Senescent Cell，SnC）負擔隨年齡增長而不斷加重，這一現(xiàn)象與幾乎所有其他衰老標志都存在著千絲萬縷的聯(lián)系。正因如此，選擇性清除衰老細胞，已然成為延長健康壽命、治療年齡相關(guān)疾病極具前景的治療干預(yù)策略。

近日，細胞出版社（Cell Press）旗下全新子刊——Cell Press Blue，發(fā)表了一篇題為“Polyunsaturated lipid senolytics exploit a ferroptotic vulnerability in senescent cells”的研究論文。

該研究指出，共軛多不飽和脂肪酸（尤其是α - 桐酸及其甲酯衍生物）可作為衰老細胞清除劑（Senolytics），巧妙利用衰老細胞在鐵死亡方面的脆弱性，實現(xiàn)對多種衰老細胞的選擇性清除，進而減少組織衰老，延長小鼠的健康壽命。

細胞衰老作為衰老過程的關(guān)鍵推動力量，會導(dǎo)致組織功能障礙以及年齡相關(guān)的病理變化。在此背景下，衰老細胞清除劑（Senolytics）作為延長健康壽命和治療年齡相關(guān)疾病的有力手段，備受關(guān)注。

在這項全新的研究中，研究團隊通過基于衰老細胞表型的篩選方法，成功鑒定出共軛多不飽和脂肪酸（Conjugated PUFA，即雙鍵交替排列的多不飽和脂肪酸），特別是α - 桐酸（α - eleostearic acid，α - ESA）及其甲酯衍生物，能夠作為高效的衰老細胞清除劑，有效清除多種衰老細胞，減少組織衰老，并延長小鼠的健康壽命。

這些共軛多不飽和脂肪酸能夠迅速嵌入細胞膜，憑借衰老細胞因鐵水平升高、胞質(zhì)多不飽和脂肪酸和活性氧（ROS）水平上升而極易發(fā)生脂質(zhì)過氧化的特性，選擇性地誘導(dǎo)衰老細胞發(fā)生鐵死亡（ferroptosis），而非細胞凋亡或壞死，從而實現(xiàn)衰老細胞的清除。進一步的機制研究揭示，ACSL4、LPCAT3和ALOX15是這些共軛多不飽和脂肪酸在鐵死亡通路中的關(guān)鍵靶點，對于脂質(zhì)誘導(dǎo)的衰老細胞清除起著至關(guān)重要的作用。

這項研究的關(guān)鍵成果如下：
1、共軛多不飽和脂肪酸中的α - ESA以及其甲酯衍生物具備選擇性清除多種衰老細胞的能力；
2、這類脂質(zhì)類的衰老細胞清除劑（Senolytics）能夠降低老年小鼠體內(nèi)組織的衰老程度，同時延長它們的健康壽命；
3、α - ESA并非通過引發(fā)細胞凋亡或壞死，而是借助鐵死亡機制來促使衰老細胞被清除；
4、脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象構(gòu)成了衰老細胞具有選擇性脆弱性的底層基礎(chǔ)。

總體而言，這些研究成果證實共軛多不飽和脂肪酸是能夠誘導(dǎo)鐵死亡的衰老細胞清除劑，并且明確了鐵死亡是衰老細胞可被針對性利用的脆弱環(huán)節(jié)。

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