利用SV2A-PET精準(zhǔn)捕捉AD前驅(qū)期突觸異常與β淀粉樣變
摘要
阿爾茨海默病（AD）病理改變早于臨床癥狀，突觸功能異常是其早期核心特征，β- 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)炎癥與突觸損傷的時空關(guān)聯(lián)尚不明確。本研究以 APPSL70 Aβ 小鼠模型為對象，通過 SV2A-PET 結(jié)合多靶點(diǎn)示蹤及免疫組化驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn) SV2A 表達(dá)與 Aβ 沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活時空耦合緊密，與星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)關(guān)聯(lián)較低。SV2A-PET 可特異性捕捉 AD 前驅(qū)期突觸異常，是 AD 早期診斷的潛在影像學(xué)標(biāo)志物，為 AD 研究和早期干預(yù)提供了工具與依據(jù)。
方法
本研究遵循動物實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則，選取 28 只 APPSL70 小鼠和 17 只 C57Bl/6 野生型小鼠，于 5.3、8.9、11.0 月齡行 美迪索NanoScan PET-CT 多示蹤劑縱向掃描，靶向示蹤 SV2A、Aβ、活化小膠質(zhì)細(xì)胞及反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，完成動態(tài)與靜態(tài)顯像。以下丘腦為參考區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)化 PET 信號，計算相關(guān)指標(biāo)并分析示蹤劑結(jié)合模式相似性；取腦組織行免疫組化檢測 SV2A 表達(dá)，采用專業(yè)軟件完成圖像與統(tǒng)計學(xué)分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
Fig. 2（原文）： Aβ 與 SV2A-PET 信號的組間差異空間模式，為二者時空緊密關(guān)聯(lián)的結(jié)論提供關(guān)鍵影像學(xué)依據(jù)
NanoScan PET-CT 的采集方法
本研究采用美迪索NanoScan PET-CT 完成多示蹤劑縱向成像，核心采集參數(shù)與流程均嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化。掃描前以異氟烷麻醉小鼠，每次同步納入 4 只小鼠并按基因型隨機(jī)分組，保證成像過程中動物狀態(tài)穩(wěn)定。按標(biāo)準(zhǔn)劑量為小鼠注射四種靶向示蹤劑，根據(jù)示蹤劑的靶向特性設(shè)置不同顯像時相，[¹⁸F] UCB-H 行 60 分鐘動態(tài)發(fā)射記錄，[¹⁸F] FBB、[¹⁸F] F-DED 行注射后 30-60 分鐘靜態(tài)顯像，[¹⁸F] GE-180 行注射后 60-90 分鐘靜態(tài)顯像，同一次時間點(diǎn)的不同示蹤劑掃描間隔至少 2 天，避免示蹤劑之間的相互干擾。
采用 PMOD 3.5 軟件完成圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化、皮層、海馬、丘腦等靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫，以下丘腦為參考區(qū)域計算標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比和分布容積。通過 Matlab 2016 結(jié)合 SPM12 完成統(tǒng)計參數(shù)映射，采用兩樣本 t 檢驗(yàn)比較組間示蹤劑分布模式差異，利用公開 Matlab 腳本計算 Dice 系數(shù)，定量分析各示蹤劑的空間相似性。免疫組化成像采用 Leica THUNDER Imager Tissue 顯微鏡，以 ×63 物鏡采集小鼠額葉皮層圖像，每只動物取 2 張矢狀切片，每張切片采集 6 個均勻分布視野，最后采用 ImageJ 軟件完成 SV2A 表達(dá)的定量分析。
分子影像設(shè)備的結(jié)果
美迪索NanoScan PET-CT 采集的信號經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化后消除了個體差異，定量方法一致性高，為臨床轉(zhuǎn)化提供參考。設(shè)備可清晰捕捉 APPSL70 小鼠 Aβ 沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活及 SV2A 表達(dá)的時空特征，明確皮層為 AD 早期主要受累區(qū)域。影像可清晰區(qū)分模型與野生型小鼠的示蹤劑結(jié)合模式，Dice 系數(shù)為病理指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析提供量化依據(jù)；PET-CT 檢測結(jié)果與免疫組化結(jié)果高度一致，實(shí)現(xiàn)活體檢測與離體驗(yàn)證相互印證，體現(xiàn)了設(shè)備的精準(zhǔn)性與臨床轉(zhuǎn)化價值。
Fig.1（原文）：呈現(xiàn)設(shè)備采集的 SV2A-PET 信號標(biāo)準(zhǔn)化分析結(jié)果，體現(xiàn) PET-CT 成像及后處理的核心采集分析方法
結(jié)果
研究證實(shí)下丘腦為適宜的多靶點(diǎn) PET 成像參考區(qū)域，可消除個體偏差。11.0 月齡 APPSL70 小鼠皮層、丘腦 SV2A-PET 信號顯著升高，海馬區(qū)呈升高趨勢，免疫組化也證實(shí)其神經(jīng)元 SV2A 表達(dá)更高。APPSL70 小鼠 Aβ-PET 信號隨年齡持續(xù)升高，與 SV2A-PET 信號差異模式高度相似；小膠質(zhì)細(xì)胞激活信號與 SV2A 表達(dá)時空耦合性較強(qiáng)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)信號僅丘腦升高，與二者關(guān)聯(lián)度低。野生型小鼠 SV2A 信號隨年齡顯著下降，符合正常衰老規(guī)律。
結(jié)論
APPSL70 小鼠中，SV2A 表達(dá)與 Aβ 沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活緊密關(guān)聯(lián)，與星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)關(guān)聯(lián)較弱，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞活化是 AD 后期病理特征。AD 前驅(qū)期 SV2A 升高，是 Aβ 沉積誘導(dǎo)的代償性突觸密度增加，也是神經(jīng)元過度興奮的分子基礎(chǔ)。SV2A-PET 可彌補(bǔ)傳統(tǒng)檢測不足，成為 AD 早期診斷潛在標(biāo)志物，為其臨床篩查、干預(yù)試驗(yàn)及發(fā)病機(jī)制研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)與新視角。
①原文出處DOI：
10.1016/j.neuroimage.2025.121165
②原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811925001673?ref=cra_js_challenge&fr=RR-16
阿爾茨海默病（AD）病理改變早于臨床癥狀，突觸功能異常是其早期核心特征，β- 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)炎癥與突觸損傷的時空關(guān)聯(lián)尚不明確。本研究以 APPSL70 Aβ 小鼠模型為對象，通過 SV2A-PET 結(jié)合多靶點(diǎn)示蹤及免疫組化驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn) SV2A 表達(dá)與 Aβ 沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活時空耦合緊密，與星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)關(guān)聯(lián)較低。SV2A-PET 可特異性捕捉 AD 前驅(qū)期突觸異常，是 AD 早期診斷的潛在影像學(xué)標(biāo)志物，為 AD 研究和早期干預(yù)提供了工具與依據(jù)。
方法本研究遵循動物實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則，選取 28 只 APPSL70 小鼠和 17 只 C57Bl/6 野生型小鼠，于 5.3、8.9、11.0 月齡行 美迪索NanoScan PET-CT 多示蹤劑縱向掃描，靶向示蹤 SV2A、Aβ、活化小膠質(zhì)細(xì)胞及反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，完成動態(tài)與靜態(tài)顯像。以下丘腦為參考區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)化 PET 信號，計算相關(guān)指標(biāo)并分析示蹤劑結(jié)合模式相似性；取腦組織行免疫組化檢測 SV2A 表達(dá)，采用專業(yè)軟件完成圖像與統(tǒng)計學(xué)分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
Fig. 2（原文）： Aβ 與 SV2A-PET 信號的組間差異空間模式，為二者時空緊密關(guān)聯(lián)的結(jié)論提供關(guān)鍵影像學(xué)依據(jù)NanoScan PET-CT 的采集方法
本研究采用美迪索NanoScan PET-CT 完成多示蹤劑縱向成像，核心采集參數(shù)與流程均嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化。掃描前以異氟烷麻醉小鼠，每次同步納入 4 只小鼠并按基因型隨機(jī)分組，保證成像過程中動物狀態(tài)穩(wěn)定。按標(biāo)準(zhǔn)劑量為小鼠注射四種靶向示蹤劑，根據(jù)示蹤劑的靶向特性設(shè)置不同顯像時相，[¹⁸F] UCB-H 行 60 分鐘動態(tài)發(fā)射記錄，[¹⁸F] FBB、[¹⁸F] F-DED 行注射后 30-60 分鐘靜態(tài)顯像，[¹⁸F] GE-180 行注射后 60-90 分鐘靜態(tài)顯像，同一次時間點(diǎn)的不同示蹤劑掃描間隔至少 2 天，避免示蹤劑之間的相互干擾。
采用 PMOD 3.5 軟件完成圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化、皮層、海馬、丘腦等靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫，以下丘腦為參考區(qū)域計算標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比和分布容積。通過 Matlab 2016 結(jié)合 SPM12 完成統(tǒng)計參數(shù)映射，采用兩樣本 t 檢驗(yàn)比較組間示蹤劑分布模式差異，利用公開 Matlab 腳本計算 Dice 系數(shù)，定量分析各示蹤劑的空間相似性。免疫組化成像采用 Leica THUNDER Imager Tissue 顯微鏡，以 ×63 物鏡采集小鼠額葉皮層圖像，每只動物取 2 張矢狀切片，每張切片采集 6 個均勻分布視野，最后采用 ImageJ 軟件完成 SV2A 表達(dá)的定量分析。
分子影像設(shè)備的結(jié)果
美迪索NanoScan PET-CT 采集的信號經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化后消除了個體差異，定量方法一致性高，為臨床轉(zhuǎn)化提供參考。設(shè)備可清晰捕捉 APPSL70 小鼠 Aβ 沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活及 SV2A 表達(dá)的時空特征，明確皮層為 AD 早期主要受累區(qū)域。影像可清晰區(qū)分模型與野生型小鼠的示蹤劑結(jié)合模式，Dice 系數(shù)為病理指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析提供量化依據(jù)；PET-CT 檢測結(jié)果與免疫組化結(jié)果高度一致，實(shí)現(xiàn)活體檢測與離體驗(yàn)證相互印證，體現(xiàn)了設(shè)備的精準(zhǔn)性與臨床轉(zhuǎn)化價值。
Fig.1（原文）：呈現(xiàn)設(shè)備采集的 SV2A-PET 信號標(biāo)準(zhǔn)化分析結(jié)果，體現(xiàn) PET-CT 成像及后處理的核心采集分析方法
結(jié)果
研究證實(shí)下丘腦為適宜的多靶點(diǎn) PET 成像參考區(qū)域，可消除個體偏差。11.0 月齡 APPSL70 小鼠皮層、丘腦 SV2A-PET 信號顯著升高，海馬區(qū)呈升高趨勢，免疫組化也證實(shí)其神經(jīng)元 SV2A 表達(dá)更高。APPSL70 小鼠 Aβ-PET 信號隨年齡持續(xù)升高，與 SV2A-PET 信號差異模式高度相似；小膠質(zhì)細(xì)胞激活信號與 SV2A 表達(dá)時空耦合性較強(qiáng)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)信號僅丘腦升高，與二者關(guān)聯(lián)度低。野生型小鼠 SV2A 信號隨年齡顯著下降，符合正常衰老規(guī)律。
結(jié)論
APPSL70 小鼠中，SV2A 表達(dá)與 Aβ 沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞激活緊密關(guān)聯(lián)，與星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)關(guān)聯(lián)較弱，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞活化是 AD 后期病理特征。AD 前驅(qū)期 SV2A 升高，是 Aβ 沉積誘導(dǎo)的代償性突觸密度增加，也是神經(jīng)元過度興奮的分子基礎(chǔ)。SV2A-PET 可彌補(bǔ)傳統(tǒng)檢測不足，成為 AD 早期診斷潛在標(biāo)志物，為其臨床篩查、干預(yù)試驗(yàn)及發(fā)病機(jī)制研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)與新視角。
①原文出處DOI：
10.1016/j.neuroimage.2025.121165
②原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811925001673?ref=cra_js_challenge&fr=RR-16
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