IACS-010759抑制線粒體氧化磷酸化及誘導腫瘤細胞凋亡的機制

IACS-010759（AbMole，M14466）是一種高度選擇性的線粒體復合物I（mitochondrial complex I）小分子抑制劑，可抑制氧化磷酸化（OXPHOS），從而影響細胞的能量代謝。IACS-010759通過抑制ATP生成，誘導能量耗盡、活性氧（ROS）積累和代謝重編程，最終導致細胞增殖抑制和凋亡[1]。在細胞實驗中，IACS-010759（CAS No.：1807523-99-4）被用于評估其對細胞線粒體呼吸和凋亡的影響。IACS-010759在0.1-1 μM濃度下，能顯著抑制AML細胞系（MOLM-14和MV4-11細胞）的增殖和呼吸，其效果表現(xiàn)出劑量依賴性。類似地對于高風險神經(jīng)母細胞瘤細胞，IACS-010759（IACS-10759）在低濃度（如0.5-5 μM）下即可抑制細胞增殖，并誘導凋亡，同時降低線粒體氧化磷酸化的活性[2]。 IACS-010759（1-10 μM）能有效抑制OXPHOS，逆轉(zhuǎn)抗雄激素處理（如Enzalutamide，MDV3100 ）誘導的代謝轉(zhuǎn)換和腫瘤耐受[3]。

在動物實驗中，IACS-010759主要通過口服或腹腔注射給藥，評估其在動物體內(nèi)的抗腫瘤活性或研究線粒體呼吸。在黑色素瘤模型中，IACS-010759的給藥劑量為1-3 mg/kg[2]。IACS-010759在AML異種移植小鼠中，單藥處理（劑量1-5 mg/kg）即可顯著抑制腫瘤增殖，通過與Venetoclax（ABT-199） 聯(lián)合可增強小鼠的生存期（小鼠存活時間延長）[4]�？傮w而言，在動物實驗中，IACS-010759（IACS-10759）在多種模型中表現(xiàn)出強效抗腫瘤活性，尤其在AML、腦癌、黑色素瘤等OXPHOS依賴型腫瘤中。IACS-010759在細胞實驗中多以DMSO作為母液進行溶解，在動物實驗中可采用0.5%甲基纖維素(Methyl cellulose)作為溶劑，并通過灌胃的形式進行給藥[5]。
 
參考文獻及鳴謝
[1] Pujalte-Martin, M.; Belaid, A.; Bost, S.; et al. Targeting cancer and immune cell metabolism with the complex I inhibitors metformin and IACS-010759. Molecular oncology 2024, 18 (7), 1719-1738.
[2] Anderson, N. M.; Qin, X.; Finan, J. M.; et al. Metabolic Enzyme DLST Promotes Tumor Aggression and Reveals a Vulnerability to OXPHOS Inhibition in High-Risk Neuroblastoma. Cancer research 2021, 81 (17), 4417-4430.
[3] Baumgartner, V.; Schaer, D.; Moch, H.; et al. Mitochondrial Elongation and ROS-Mediated Apoptosis in Prostate Cancer Cells under Therapy with Apalutamide and Complex I Inhibitor. International journal of molecular sciences 2024, 25 (13).
[4] Liu, F.; Kalpage, H. A.; Wang, D.; et al. Cotargeting of Mitochondrial Complex I and Bcl-2 Shows Antileukemic Activity against Acute Myeloid Leukemia Cells Reliant on Oxidative Phosphorylation. Cancers 2020, 12 (9).
[5] Aisu, Y.; Oshima, N.; Hyodo, F.; et al. Dual inhibition of oxidative phosphorylation and glycolysis exerts a synergistic antitumor effect on colorectal and gastric cancer by creating energy depletion and preventing metabolic switch. PloS one 2024, 19 (12), e0309700.