趨化因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的促瘤與抗瘤雙重調(diào)控機(jī)制

腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與腫瘤細(xì)胞自身的異常增殖、分化相關(guān)，還高度依賴腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment, TME）中免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等多種成分的相互作用。趨化因子作為一類具有化學(xué)趨化活性的細(xì)胞因子，通過(guò)與靶細(xì)胞表面的趨化因子受體結(jié)合，形成特異性信號(hào)軸，精準(zhǔn)調(diào)控免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的遷移、定位及功能活化，在腫瘤免疫逃逸、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵過(guò)程中發(fā)揮核心調(diào)控作用。 由于腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性及趨化因子受體表達(dá)的細(xì)胞特異性，趨化因子的生物學(xué)效應(yīng)呈現(xiàn)出顯著的復(fù)雜性。同一趨化因子作用于不同細(xì)胞亞群可能產(chǎn)生完全相反的功能，而不同趨化因子也可能通過(guò)協(xié)同或拮抗作用共同調(diào)控腫瘤進(jìn)展。深入解析趨化因子系統(tǒng)的作用機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)新型腫瘤治療策略具有重要意義。

一、趨化因子的分類及核心作用機(jī)制
根據(jù)功能差異，趨化因子可分為促瘤趨化因子、抗瘤趨化因子及雙效趨化因子三大類，各類趨化因子通過(guò)特異性信號(hào)軸調(diào)控腫瘤發(fā)展進(jìn)程。

（一）促瘤趨化因子           

Kohli K, Pillarisetty VG, Kim TS. Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors. Cancer Gene Ther. 2022 Jan;29(1):10-21.

促瘤趨化因子主要通過(guò)募集免疫抑制細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤血管生成、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞特性及轉(zhuǎn)移能力、介導(dǎo)治療抵抗等機(jī)制加速腫瘤進(jìn)展，核心成員及作用機(jī)制如下：

1. CCL2-CCR2軸：CCL2通過(guò)該信號(hào)軸特異性募集腫瘤相關(guān)免疫抑制細(xì)胞，同時(shí)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-Associated Macrophages, TAM）的相互作用，顯著提升腫瘤干細(xì)胞特性、轉(zhuǎn)移潛能及對(duì)治療的抵抗能力。

2. CXCL1/CXCL8-CXCR2軸：兩類趨化因子共同通過(guò)與CXCR2結(jié)合，高效募集腫瘤相關(guān)免疫抑制細(xì)胞，構(gòu)建免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，削弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3. CXCL12-CXCR4軸：該信號(hào)軸具有多重促瘤功能：一方面促進(jìn)TAM分化為血管周圍TAM細(xì)胞，增加血管通透性，利于腫瘤細(xì)胞向血管內(nèi)浸潤(rùn)；另一方面，實(shí)體瘤中骨髓基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)CXCL12，導(dǎo)致表達(dá)CXCR4的髓樣細(xì)胞積聚，阻礙免疫細(xì)胞發(fā)育成熟，同時(shí)參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells, Treg）向骨髓的遷移，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫抑制。

4. CCR4、CCR6、CCR8介導(dǎo)的Treg募集與活化：CCR4在腫瘤微環(huán)境中特異性募集Treg細(xì)胞；CCR6可促進(jìn)Treg在TME內(nèi)原位增殖；CCR8則在DC細(xì)胞附近募集Treg，并通過(guò)CCR8-CCL1軸上調(diào)Foxp3表達(dá)，維持Treg的免疫抑制功能。此外，CCR4+ Th2、CCR6+ Th17、CXCR3+ Th1、CXCR5+ Tfh等趨化因子受體的表達(dá)，也與Treg的抑制功能存在相關(guān)性。

5. 其他促瘤趨化因子：CCL17、CCL22通過(guò)與CCR4結(jié)合進(jìn)一步募集Treg；CCL18、CCL20等則通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞侵襲性、血管滲漏性等促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

（二）抗瘤趨化因子

Kohli K, Pillarisetty VG, Kim TS. Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors. Cancer Gene Ther. 2022 Jan;29(1):10-21.

抗瘤趨化因子主要通過(guò)募集抗腫瘤免疫細(xì)胞、促進(jìn)免疫細(xì)胞活化及效應(yīng)功能獲得、增強(qiáng)腫瘤免疫原性等機(jī)制抑制腫瘤發(fā)展，核心成員及作用機(jī)制如下：

1. XCL1-XCR1軸：XCL1通過(guò)該信號(hào)軸介導(dǎo)常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞1（conventional Dendritic Cell 1, cDC1）向腫瘤組織募集，促進(jìn)cDC1與CD8+ T細(xì)胞的相互作用，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞增殖擴(kuò)增并獲得效應(yīng)器功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。                          

2. CXCL11：其表達(dá)水平與髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）的豐度呈負(fù)相關(guān)，與CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度也呈負(fù)相關(guān)，通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞浸潤(rùn)格局發(fā)揮抗腫瘤作用。

3. CCR7介導(dǎo)的免疫啟動(dòng)：CCR7可介導(dǎo)cDC1和cDC2細(xì)胞從腫瘤組織向腫瘤引流淋巴結(jié)（Tumor-Draining Lymph Nodes, TDLN）遷移，啟動(dòng)T細(xì)胞的活化和效應(yīng)功能，是連接腫瘤局部免疫與全身性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子。

4. CCL21：介導(dǎo)T細(xì)胞和DC細(xì)胞向TDLN募集，其表達(dá)下調(diào)會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞群定位異常，最終降低T細(xì)胞活性，而維持其正常表達(dá)則有助于增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

5. CX3CR1：CD8+ T細(xì)胞需接收CX3CR1信號(hào)才能有效發(fā)揮腫瘤殺傷作用，該受體的表達(dá)是CD8+ T細(xì)胞獲得抗腫瘤功能的必要條件。       

（三）雙效趨化因子
部分趨化因子因作用靶點(diǎn)的多樣性，同時(shí)具備促瘤和抗腫瘤雙重功能，核心代表如下：    

1. CCR5：CCR5-CCL5軸具有雙向調(diào)控作用：一方面介導(dǎo)cDC1向腫瘤募集，同時(shí)募集CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；另一方面可募集Treg細(xì)胞，調(diào)控TAM的表型和功能，介導(dǎo)腫瘤與TAM的相互作用，提升腫瘤干細(xì)胞特性、轉(zhuǎn)移能力及治療抵抗，最終表現(xiàn)為促瘤效應(yīng)。

2. CXCR3：CXCR3-CXCL9/CXCL10軸同樣兼具雙重功能：既能同時(shí)募集Treg和CD8+ T細(xì)胞，又能促進(jìn)干細(xì)胞樣TCF-1+細(xì)胞向cDC1細(xì)胞募集，使其在TME中重激活并通過(guò)接觸IL-2獲得效應(yīng)器功能，同時(shí)調(diào)控免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤附近的定位，其最終效應(yīng)取決于腫瘤微環(huán)境中各類細(xì)胞的平衡狀態(tài)。

二、趨化因子檢測(cè)服務(wù)哪個(gè)公司有？
上海樂(lè)備實(shí)（U-Labex）作為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，主要專注于提供多組學(xué)/多因子相關(guān)檢測(cè)分析，依托多技術(shù)平臺(tái)打造了標(biāo)準(zhǔn)化、高性價(jià)比的檢測(cè)服務(wù)體系。

趨化因子檢測(cè)現(xiàn)貨Panel

三、結(jié)語(yǔ)
趨化因子和趨化因子受體雖難以作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，但它們?yōu)榻馕稣T導(dǎo)和維持促瘤及抗腫瘤免疫細(xì)胞狀態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞成分提供了重要線索。未來(lái)研究需進(jìn)一步深入探索趨化因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制，明確不同腫瘤類型中趨化因子的表達(dá)特征，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)聯(lián)合治療策略，并通過(guò)生物標(biāo)志物篩選精準(zhǔn)定位獲益人群，從而提升基于趨化因子系統(tǒng)的腫瘤治療效果。

樂(lè)備實(shí)（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國(guó)內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測(cè)以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來(lái)，樂(lè)備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺(tái)已擴(kuò)展到單細(xì)胞測(cè)序、空間多組學(xué)、流式檢測(cè)、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測(cè)、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測(cè)體系。