Nature:蛋白靶向降解技術(shù)實(shí)現(xiàn)腫瘤原位疫苗開發(fā)新突破

腫瘤細(xì)胞通過免疫檢查點(diǎn)過表達(dá)等多種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視，導(dǎo)致瘤內(nèi)功能性抗原呈遞細(xì)胞（如DC）稀缺且多數(shù)T細(xì)胞為非特異性“旁觀者”�；謴�(fù)抗腫瘤免疫的核心是增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞，補(bǔ)充并激活腫瘤特異性T細(xì)胞�，F(xiàn)有療法如免疫檢查點(diǎn)阻斷、過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移及癌癥疫苗因T細(xì)胞數(shù)量不足或腫瘤微環(huán)境抑制而效果有限。最/新研究提出“瘤內(nèi)疫苗”策略，通過將腫瘤細(xì)胞重編程為APC樣細(xì)胞，使其直接交叉呈遞抗原并激活T細(xì)胞，克服瘤內(nèi)APC缺乏的問題。傳統(tǒng)基因重編程方法存在效率低、安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于外源小分子或抗體的直接且可控的重編程策略成為當(dāng)前研究的迫切需求，以實(shí)現(xiàn)腫瘤床內(nèi)T細(xì)胞的高效生成與再激活。
發(fā)表時(shí)間：2026年1月7日
期刊：Nature 
文章標(biāo)題：Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation
核心內(nèi)容：近日，北京大學(xué)/深圳灣實(shí)驗(yàn)室陳鵬團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)席建忠團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表該研究論文，系統(tǒng)的報(bào)道了一種基于化學(xué)改造的腫瘤內(nèi)接種嵌合體（IVAC），通過降解PD-L1并遞送外源抗原，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞向APC樣細(xì)胞的化學(xué)重編程，從而激活腫瘤特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，為腫瘤免疫治療開辟了全新的思路。其中，百蓁生物（Baizhen Biotechnologies）的免疫肽質(zhì)譜檢測(cè)在研究中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，為IVAC介導(dǎo)的抗原呈遞提供了直接且系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

研究設(shè)計(jì)腫瘤內(nèi)疫苗嵌合體（iVAC），由PD-L1降解劑與免疫原性抗原共價(jià)偶聯(lián)而成。優(yōu)化氟取代FSY變體及連接子，提升PD-L1降解與抗原遞送效率。采用免疫肽組學(xué)技術(shù)（LC-MS/MS），鑒定iVAC誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞呈遞的外源及內(nèi)源性抗原肽。結(jié)合Western blot、流式細(xì)胞術(shù)等，驗(yàn)證iVAC降解PD-L1、激活CD8+ T細(xì)胞的功能。在細(xì)胞、動(dòng)物及患者來源腫瘤模型中，評(píng)估其重塑腫瘤微環(huán)境、抑制腫瘤生長(zhǎng)及引發(fā)持久免疫應(yīng)答的效果，明確免疫肽呈遞在抗腫瘤免疫中的核心作用。

1. iVAC的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證
研究人員化學(xué)合成了iVAC嵌合體疫苗：以優(yōu)化共價(jià)納米抗體（GlueBody2）靶向PD-L1并誘導(dǎo)其高效降解（4h內(nèi)>92%）；通過酶切連接肽釋放外源抗原（如OVA肽）；實(shí)現(xiàn)抗原的MHC-I類途徑交叉呈遞。驗(yàn)證表明，iVAC能特異性在腫瘤內(nèi)滯留、同時(shí)完成PD-L1清除與抗原呈遞，且不干擾各自效率，滿足APC樣細(xì)胞“內(nèi)化-加工-呈遞”的前兩步核心要求，為原位T細(xì)胞激活奠定基礎(chǔ)。

圖1. iVAC的設(shè)計(jì)與開發(fā)，通過“檢查點(diǎn)降解-偶聯(lián)抗原呈遞”機(jī)制恢復(fù)免疫原性

2. iVAC增強(qiáng)腫瘤交叉呈遞
研究人員進(jìn)一步探究了iVAC介導(dǎo)的細(xì)胞表面pMHC-I復(fù)合物抗原呈遞機(jī)制�；�于DeepImmu^®平臺(tái)的免疫肽組技術(shù)結(jié)果顯示， iVAC處理的MC38細(xì)胞中，MHC-I結(jié)合肽段以O(shè)VA肽為主，且水平極高，且呈遞隨時(shí)間持續(xù)積累。機(jī)制上，該過程依賴于溶酶體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體通路及穿孔素2介導(dǎo)的溶酶體逃逸，屬于主動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)加工。同時(shí)，iVAC處理能上調(diào)腫瘤細(xì)胞的MHC-I表達(dá)及抗原加工相關(guān)基因，激活干擾素和STING信號(hào)通路，顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，使其獲得類似抗原呈遞細(xì)胞的功能特性。

圖2. iVAC直接刺激腫瘤細(xì)胞對(duì)抗原的攝取、加工與呈遞

3. APC樣腫瘤細(xì)胞具有免疫原性
iVAC重編程后的APC樣腫瘤細(xì)胞PD-L1驟降，MHC-I顯著上調(diào)；與OT-I記憶T細(xì)胞共培養(yǎng)48 h，其增殖、CD25/CD69/CD44、GZMB/穿孔素及IFN-γ/TNF分泌均達(dá)BMDC水平，殺傷效率遠(yuǎn)超游離肽。MC38與低免疫原性B16均獲此效應(yīng)，證實(shí)iVAC誘導(dǎo)的APC樣細(xì)胞足以獨(dú)立激活并擴(kuò)增抗原特異性CD8⁺ T細(xì)胞。

圖3. 經(jīng)iVAC重編程的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出免疫原性特征

4. iVAC可誘發(fā)持久的抗腫瘤應(yīng)答
iVAC組小鼠腫瘤完全消退并長(zhǎng)期無瘤生存，再挑戰(zhàn)拒發(fā)新瘤。機(jī)制：瘤內(nèi)PD-L1降低，CD8⁺浸潤(rùn)與OVA-四聚體⁺細(xì)胞增多，Treg減少，M1/cDC1成熟，脾臟產(chǎn)生MC38新抗原反應(yīng)，表明iVAC誘導(dǎo)持久系統(tǒng)性免疫。

圖4. APC樣腫瘤細(xì)胞重塑腫瘤微環(huán)境，并在體內(nèi)誘導(dǎo)持久的腫瘤特異性應(yīng)答

5. iVAC可重編程人類癌細(xì)胞
為驗(yàn)證策略通用性，研究人員檢測(cè)了iVAC能否重編程人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞并激活對(duì)應(yīng)人T細(xì)胞。鑒于CMV感染率高且瘤內(nèi)存在大量CMV特異性記憶T細(xì)胞，將免疫優(yōu)勢(shì)CMV肽（NLVPMVATV）載入iVAC，構(gòu)建iVAC-CMV。免疫肽組學(xué)顯示，iVAC-CMV處理的MDA細(xì)胞表面HLA復(fù)合物高效呈遞外源NLV肽，同時(shí)內(nèi)源TP53BP、PGAP6等抗原亦被顯著呈遞，親和力增強(qiáng)，獲得APC樣特征。

圖5. iVAC在人源化小鼠模型中增強(qiáng)CMV特異性T細(xì)胞的抗腫瘤活性

6. 在患者來源腫瘤模型中的療效
用28例患者PTC模型測(cè)試HLA配對(duì)iVAC，總反應(yīng)率61%；HLA-A*02:01組達(dá)69%。iVAC顯著擴(kuò)增瘤內(nèi)CMV-CTL、提升IFN-γ/TNF，降低上皮密度，療效與PD-L1高表達(dá)正相關(guān)，證實(shí)iVAC可安全重編程人腫瘤細(xì)胞并激活旁觀者病毒特異性T細(xì)胞殺傷。

本研究開發(fā)了iVAC瘤內(nèi)化學(xué)重編程策略，該分子耦合了PD-L1降解與外源抗原呈遞，直接將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫原性APC樣細(xì)胞。iVAC通過MHC-I途徑主動(dòng)呈遞抗原，上調(diào)抗原加工與干擾素通路，并重定向腫瘤內(nèi)現(xiàn)存的病毒特異性T細(xì)胞攻擊腫瘤。在多種臨床前模型中，iVAC重塑免疫微環(huán)境，誘導(dǎo)持久的抗腫瘤免疫記憶。該工作確立了“降解-呈遞”偶聯(lián)新范式，為個(gè)體化原位腫瘤疫苗提供了通用平臺(tái)。