靶向檢查點(diǎn)降解偶聯(lián)抗原加工提呈的腫瘤疫苗新策略研究

腫瘤疫苗新策略：靶向檢查點(diǎn)降解偶聯(lián)抗原加工提呈

本文來源于微信公眾：眸析實(shí)驗(yàn)室 作者：眸析實(shí)驗(yàn)室

分享一篇腫瘤疫苗的文章，在腫瘤原位將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖�提呈狀態(tài)，以激活腫瘤內(nèi)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。巧妙之處在于靶向降解PD-L1的同時(shí)將外源抗原肽引入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞提呈該抗原肽，既解除了免疫抑制，又提呈抗原激活了T細(xì)胞。具體內(nèi)容如下：

iVAC設(shè)計(jì)示意圖：靶向降解PD-L1的同時(shí)引入抗原肽進(jìn)入細(xì)胞，加工提呈給T細(xì)胞。

iVAC結(jié)構(gòu)：Gluebody2結(jié)合PD-L1，偶聯(lián)CPP穿膜肽實(shí)現(xiàn)靶向降解，通過Sortase A連接OVA肽，實(shí)現(xiàn)抗原提呈。

驗(yàn)證PD-L1降解。

驗(yàn)證T細(xì)胞激活。

不同linker進(jìn)行篩選。D4使得抗原肽的加工提呈最佳。

iVAC可靶向腫瘤。

免疫肽組分析顯示OVA肽與MHC-I結(jié)合。

iVAC引起的OVA肽-MHC-I結(jié)合更持久，能被4 °C阻斷。

用抑制劑阻斷抗原提呈的各個(gè)環(huán)節(jié)，均可抑制iVAC引起的OVA肽-MHC-I結(jié)合。
IF顯示iVAC處理后抗原肽分布于溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

iVAC處理細(xì)胞后，細(xì)胞表面PD-L1下調(diào)，OVA肽提呈增加。

RNAseq顯示iVAC組抗原提呈基因上調(diào)，腫瘤發(fā)生基因下調(diào)。

iVAC處理腫瘤細(xì)胞，降低PD-L1，上調(diào)MHC-I，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和激活。

被激活的T細(xì)胞分泌更多的細(xì)胞因子，具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力。

體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)。iVAC治療療效顯著，且能誘發(fā)免疫記憶抵抗rechallenge。

免疫微環(huán)境分析，TME中CD8 T細(xì)胞增多且被激活，Treg減少，M2向M1轉(zhuǎn)變，cDC1的共刺激分子表達(dá)上調(diào)。

ELISPOT檢測(cè)，iVAC治療不僅引起針對(duì)OVA肽的免疫反應(yīng)，同時(shí)也誘發(fā)出針對(duì)MC38腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，表明存在抗原播散效應(yīng)。

普適性擴(kuò)展，在231細(xì)胞中進(jìn)行嘗試，將iVAC中的OVA肽換為CMV肽（由于CMV的高感染率和CMV特異性腫瘤記憶T細(xì)胞的大量存在。）

iVAC處理的細(xì)胞能夠激活CD8 T，在CMV感染陽性的人群中這種激活顯著。同時(shí)在免疫重建小鼠中驗(yàn)證了iVAC的抗腫瘤效果。

分離患者腫瘤中T細(xì)胞的病毒特異性如何，選擇3個(gè)國人最常見的HLA類型（HLA-A*02:01, HLA-A*11:01和HLA-A*24:02），以及21個(gè)來源于CMV，EBV和流感病毒的肽表位來進(jìn)行檢測(cè)。

在不同患者來源的腫瘤中，iVAC都具有良好的腫瘤抑制效果。

💭幻想時(shí)刻💭
腫瘤疫苗作用的發(fā)揮需要依賴腫瘤抗原特異性T細(xì)胞，但腫瘤抗原異質(zhì)性顯著，且常有下調(diào)出現(xiàn)，策略逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槔�用體內(nèi)已經(jīng)存在的抗病毒特異性T細(xì)胞。最近有多篇文章報(bào)道過這種策略，利用人體感染過的常見的病毒（Mol Ther | 利用針對(duì)病毒的特異性T細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果），或接種過病毒疫苗（Nat Biomed Eng | 利用抗病毒免疫實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療：腫瘤疫苗聯(lián)合溶瘤病毒的一個(gè)新思路），體內(nèi)存在相應(yīng)的記憶性T細(xì)胞，然后人為通過某種方式讓腫瘤表達(dá)病毒抗原，體內(nèi)激活記憶性T細(xì)胞去攻擊腫瘤。

“君子性非異也，善假于物也”。善于利用已經(jīng)存在的事物可以起到意想不到的效果，事物的存在有好有壞，但皆有意義，就像病毒的感染讓人恐懼，但關(guān)鍵時(shí)刻卻是抗腫瘤的憑借。

靶向蛋白降解偶聯(lián)外源抗原加工提呈，這個(gè)思路確實(shí)巧妙，充分體現(xiàn)了融合蛋白的魅力和潛力，可以預(yù)想到在未來，這個(gè)領(lǐng)域具有更為廣闊的想象空間。

偶聯(lián)，也許不單單是兩個(gè)個(gè)體通過媒介連在一起。空間的協(xié)調(diào)，時(shí)間的延續(xù)，功能的適配，獨(dú)立的統(tǒng)一，將會(huì)創(chuàng)造出一套新的操作系統(tǒng)，上演一出未曾登臺(tái)的好戲。