文獻(xiàn)解讀：針對(duì)乳腺癌治療的新發(fā)現(xiàn)之禁食有抗腫瘤效果

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，全球女性終身患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為 1/8~1/10。其中HR⁺乳腺癌是乳腺癌最主要的亞型，約占所有乳腺癌病例的 60%~70%。

禁食，通常被認(rèn)為會(huì)帶來營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)及影響生活質(zhì)量的可能。但先前研究發(fā)現(xiàn)禁食竟能助攻癌癥治療。

Wilbert Zwart &  Irene Caffa 帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)于2025年12月在 Nature 上發(fā)表題為Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation 的研究型論文，揭示了糖皮質(zhì)激素受體（GR）的激活可以達(dá)到禁食的抗腫瘤效果，增強(qiáng)乳腺癌內(nèi)分泌治療活性，并提出在該環(huán)境中評(píng)估皮質(zhì)類固醇作為內(nèi)分泌治療的輔助的建議。

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禁食重塑癌癥表觀基因組
首先，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在移植人類HR+乳腺癌細(xì)胞系（MCF7）的小鼠模型中，每周48小時(shí)禁食周期與他莫昔芬（TMX，一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）聯(lián)用顯示出協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)。

接著，團(tuán)隊(duì)將TMX處理腫瘤中受禁食影響的位點(diǎn)基因組數(shù)據(jù)與公開ChIP-seq（染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行交叉分析，發(fā)現(xiàn)：GR、PR和AR（雄激素受體）三種SHRs（類固醇激素受體）在ERα+乳腺癌（屬于HR⁺乳腺癌的核心亞型）中均發(fā)揮腫瘤抑制作用。

👆小鼠模型顯示出協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)

禁食激活腫瘤內(nèi)GR和PR
研究團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算機(jī)模擬，發(fā)現(xiàn)禁食后多種SHRs活性發(fā)生改變。進(jìn)一步研究表明，由于ERα+和PR主要定位于細(xì)胞核內(nèi)二者的表達(dá)量及亞細(xì)胞定位均不受禁食影響，而單獨(dú)禁食或聯(lián)合TMX處理均顯著增強(qiáng)了GR的核定位，這通常是GR激活的標(biāo)志。

接著，對(duì)GR和PR進(jìn)ChIP-seq分析，發(fā)現(xiàn)禁食導(dǎo)致AP-1位點(diǎn)（基因啟動(dòng)子區(qū)域的一段核心順式作用元件，控細(xì)胞的關(guān)鍵分子開關(guān)）增強(qiáng)子功能喪失。對(duì)于新獲得的增強(qiáng)子區(qū)域，AP-1并未占據(jù)這些位點(diǎn)，而GR和PR則實(shí)現(xiàn)了占據(jù)。GR和PR激活分別依賴于對(duì)應(yīng)配體——皮質(zhì)醇（小鼠中為皮質(zhì)酮）和孕酮。

隨后，實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了四個(gè)禁食周期前后小鼠血液中這兩種激素水平，以及參加臨床試驗(yàn)的乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療聯(lián)合五天模擬禁食飲食（FMD）期間的血清激素水平。結(jié)果共同表明：禁食和FMD通過提升皮質(zhì)醇與孕酮的血漿濃度，促進(jìn)HR+乳腺癌細(xì)胞中GR和PR的激活。更重要的是，禁食將AP-1占據(jù)位點(diǎn)從活躍的表觀遺傳狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿旧�質(zhì)抑制狀態(tài)，且這一過程不影響AP-1的結(jié)合能力。

👆上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果

禁食激活糖皮質(zhì)激素受體響應(yīng)基因
實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)通過RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)感受器在進(jìn)食后活性降低。后采用泛癌適用的GR活性基因特征譜進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)了 TMX聯(lián)合禁食治療組小鼠腫瘤中GR轉(zhuǎn)錄活性顯著升高。值得注意的是，單獨(dú)使用TMX治療會(huì)顯著降低GR活性特征基因的表達(dá)。而GR激活可通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄抑制因子ZBTB16的表達(dá)發(fā)揮抗乳腺癌作用。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn) GR活性與兩個(gè)腫瘤增殖標(biāo)志基因集呈負(fù)相關(guān)。與PR染色質(zhì)結(jié)合增加以及孕酮水平升高相一致的是，FMD后患者的PR轉(zhuǎn)錄活性也出現(xiàn)提升。

所以，禁食選擇性地激活了由GR和PR控制的轉(zhuǎn)錄程序——這兩種受體在HR+乳腺癌中均以抑癌功能著稱。

糖皮質(zhì)激素受體激活模擬禁食效應(yīng)
最后，研究人員將移植了MCF7的小鼠進(jìn)行GR敲除，再實(shí)施每周48小時(shí)禁食周期處理。結(jié)果顯示，在對(duì)照小鼠中，TMX與禁食協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)，但當(dāng)GR被敲除后，這種協(xié)同效應(yīng)完全消失。 因此，GR在禁食增強(qiáng)HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療中發(fā)揮核心作用。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)通過在MCF7移植瘤模型中比較地塞米松（糖皮質(zhì)激素，一種強(qiáng)效免疫調(diào)節(jié)劑）與禁食的抗腫瘤效果，論證了糖皮質(zhì)激素給藥可模擬禁食的抗腫瘤效應(yīng)。

最后，實(shí)驗(yàn)人員通過不同治療組（TMX組、地塞米松組及TMX聯(lián)合地塞米松組）對(duì)小鼠進(jìn)行了免疫特征分析。與對(duì)照組相比，地塞米松聯(lián)合TMX治療顯著降低了中性粒細(xì)胞、非經(jīng)典單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平。研究結(jié)果表明：禁食增強(qiáng)乳腺癌內(nèi)分泌治療療效的有益作用是通過GR激活介導(dǎo)的，而皮質(zhì)類固醇給藥可替代禁食來提升內(nèi)分泌治療活性。

👆GR活性驅(qū)動(dòng)禁食對(duì)內(nèi)分泌反應(yīng)的有益影響

小結(jié)
飲食限制在腫瘤學(xué)領(lǐng)域是一個(gè)及時(shí)且前景廣闊的研究方向。特別是禁食或FMD方案有望實(shí)現(xiàn)顯著的抗腫瘤效果，能夠同時(shí)激活多種抗腫瘤機(jī)制。本研究確立了糖皮質(zhì)激素給藥作為模擬禁食效果的新型治療策略，在HR+乳腺癌治療中可用臨床認(rèn)可的安全治療藥物替代飲食限制需求。

參考文獻(xiàn)：Padrão N, Severson TM, Gregoricchio S, et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature. Published online December 10, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09869-0