五種常見(jiàn)炎癥性皮膚病的血液蛋白質(zhì)組的共享機(jī)制與獨(dú)特圖譜

研究背景
12月26日，強(qiáng)生宣布其針對(duì)中度至重度特應(yīng)性皮炎的雙抗藥物JNJ-5939臨床IIb期研究提前終止，再次凸顯了復(fù)雜系統(tǒng)性疾病藥物的研發(fā)挑戰(zhàn)。通過(guò)動(dòng)態(tài)的蛋白變化全景圖，有助于揭示復(fù)雜疾病的生物學(xué)機(jī)制，進(jìn)一步了解藥物在體內(nèi)的作用，并識(shí)別出針對(duì)特定藥物的潛在應(yīng)答者。

炎癥性皮膚病影響著全球數(shù)億人。越來(lái)越多的研究表明，炎癥性皮膚病是全身性免疫系統(tǒng)失調(diào)在皮膚上的表現(xiàn)。就像“冰山一角”，皮膚的癥狀可能伴隨著血液中看不見(jiàn)的“炎癥風(fēng)暴”

為了研究五種常見(jiàn)炎癥性皮膚病，包括特應(yīng)性皮炎（AD），斑禿（AA），化膿性汗腺炎（HS），銀屑病和白癜風(fēng)的系統(tǒng)性免疫異常，并探究其與心血管/動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)和代謝類疾病等的關(guān)聯(lián)，來(lái)自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)大規(guī)模血液蛋白組學(xué)研究。采用Olink Explore高通量蛋白組學(xué)平臺(tái)，對(duì)皮膚病患者血清樣本中1472種與免疫，心血管相關(guān)和覆蓋主要生物學(xué)通路的蛋白質(zhì)進(jìn)行了定量檢測(cè)。

患者隊(duì)列
研究納入了38名中度至重度AA患者、41名AD患者、21名銀屑病患者、18名HS患者、25名白癜風(fēng)患者和49名年齡/性別匹配的健康對(duì)照。納入的患者均為中重度病例，采用嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲，體重 40-150kg，疾病病程或嚴(yán)重程度需達(dá)到特定標(biāo)準(zhǔn)；且排除了近期使用過(guò)免疫抑制劑、生物制劑或局部免疫調(diào)節(jié)劑的患者。健康對(duì)照組在年齡、性別上與患者組匹配，無(wú)重大合并癥，為對(duì)比分析提供了可靠基線。

核心研究結(jié)果
HS"炎"值最高，白癜風(fēng)最"溫和"
不同炎癥性皮膚病的系統(tǒng)性蛋白質(zhì)組學(xué)失調(diào)程度存在顯著差異：HS 的失調(diào)最為嚴(yán)重，共檢出 429 種差異表達(dá)蛋白DEP（358 種上調(diào)，71 種下調(diào)）；其次是 AA（496 種 DEP，326 種上調(diào)，170 種下調(diào)）、銀屑�。�398種DEP，95種上調(diào)，303種下調(diào)）、AD （221種DEP，219種上調(diào)，2種下調(diào)）。白癜風(fēng)只有36個(gè)DEP，1個(gè)上調(diào)，35個(gè)下調(diào)。值得注意的是，五種疾病無(wú)共同的上調(diào)或下調(diào)蛋白，提示每種疾病均具有獨(dú)特的分子特征；而 AA 與 AD、HS 與銀屑病之間的差異蛋白重疊度最高，反映了疾病亞型間的病理關(guān)聯(lián)。
 

差異表達(dá)上調(diào)和下調(diào)蛋白

蛋白表達(dá)熱圖

GO分析表明，AA、AD、銀屑病和HS上調(diào)的差異蛋白在多種通路富集，包括炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子/趨化因子介導(dǎo)的信號(hào)通路，淋巴細(xì)胞趨化，以及細(xì)胞因子反應(yīng)性。AA和AD也顯示出II型干擾素通路的富集。此外，AA特異性富集于跨膜受體蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路；AD特異性富集與嗜酸性粒細(xì)胞趨化和遷移通路。銀屑病顯示出中性粒細(xì)胞趨化/遷移能力和抗菌體液免疫反應(yīng)的富集，突顯了中性粒細(xì)胞和先天免疫的關(guān)鍵角色。HS則顯示出粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞趨化，多糖反應(yīng)和細(xì)菌分子反應(yīng)的富集。

血清蛋白組失調(diào)與臨床疾病負(fù)擔(dān)
隨后，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了與每種炎癥性皮膚病臨床嚴(yán)重程度相關(guān)的血清標(biāo)志物。在AA中，SALT評(píng)分與先天免疫（IL18BP）、T細(xì)胞活化/遷移（IL-16、ITGAM/CD11b）、Th1（CXCL10、CCL2、CCL4）、Th2（IL-4R、IL13RA1、OX40/TNFRSF4、CCL22）、Th17/22（IL20RA、IL-32、KYNU、S100A12）以及心血管/動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物（PLAUR、HGF、AZU1）均呈顯著正相關(guān)。類似地，在AD患者中，SCORAD評(píng)分與Th1（IFNGR1、CXCL9、CXCL10）、Th2（IL-4R、OX40/TNFRSF4、CCL17、CCL18、CCL22）和Th17/22（KYNU）顯著相關(guān)。

在HS患者中，IHS4評(píng)分與Th1（IFNG、CXCL9、TNF）、Th2（IL-4R、IL-5）、Th17（IL-17A、IL-17F、PI3）以及心血管/動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物（VEGFA、AZU1、PLAUR）正相關(guān)。在銀屑病患者中，PASI評(píng)分與先天/Th1免疫標(biāo)志物（CXCL8/IL-8、CCL2）、Th17（IL20RA）、心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物（CCL7、HDGF）和Th2（CCL24）顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)突出了血清生物標(biāo)志物失調(diào)與疾病嚴(yán)重度的廣泛關(guān)聯(lián)，支持了系統(tǒng)性免疫激活在炎癥性皮膚病進(jìn)展中的核心作用。

寫(xiě)在最后
該研究首次大規(guī)模同時(shí)比較了五種常見(jiàn)炎癥性皮膚病的血清蛋白質(zhì)組，提供了全面的系統(tǒng)性免疫圖譜，重點(diǎn)研究了免疫與心血管/動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。研究結(jié)果驗(yàn)證了五種疾病的特異性免疫特征：HS和銀屑病在Th17通路上重疊，且HS顯示出最強(qiáng)的系統(tǒng)性失調(diào)；AA和AD共享Th2激活，但AA更具Th1偏斜等。

該研究的結(jié)果為針對(duì)不同皮膚病免疫特征的精準(zhǔn)治療策略提供了直接依據(jù)，并揭示了已上市及在研藥物的潛在應(yīng)用價(jià)值。研究表明，HS的疾病嚴(yán)重度與血清IL-17A水平呈正相關(guān)，這從機(jī)制上支持了抗IL-17A單克隆抗體司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab） 在該病治療中的療效。此外，研究提示針對(duì)Th17通路其他靶點(diǎn)的藥物（如比美吉珠單抗（Bimekizumab）、布羅利尤單抗（Brodalumab） 和抗IL-36R藥物司柏索利單抗（Spesolimab）在相關(guān)疾病中可能具有廣闊的治療潛力。同時(shí)，研究也印證了JAK抑制劑，如巴瑞替尼（Baricitinib）， 在斑禿中的應(yīng)用與在調(diào)節(jié)多細(xì)胞因子通路方面的價(jià)值。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物（如PDGFA在HS中上調(diào)）與疾病嚴(yán)重度密切相關(guān)，這強(qiáng)調(diào)了在治療皮膚炎癥本身的同時(shí)，需采取系統(tǒng)性治療策略以監(jiān)測(cè)和管理其伴隨的心血管代謝并發(fā)癥，從而實(shí)現(xiàn)更全面的疾病管理。

參考文獻(xiàn)：
1. Glickman JW, David E, Shokrian N, Hawkins K, Duca ED, Hu BD, Navrazhina K, Carroll B, Mishra A, Estrada YD, Singer G, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Large-Scale Blood Proteomic Analysis Across Different Inflammatory Skin Conditions Reveals Extensive Immune Dysregulation With Distinct Biomarker Profiles. Allergy. 2025 Nov 17. doi: 10.1111/all.70157. Epub ahead of print. PMID: 41246813.

來(lái)源：Olink Proteomics