Science Advances文獻(xiàn)解讀：揭示疾病促進(jìn)睡眠的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制研究

2025年12月12日深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)調(diào)控與認(rèn)知研究所丹揚(yáng)資深研究員、姚園園特聘研究員作為共通訊作者在Science Advances雜志上發(fā)表文章揭示了疾病促進(jìn)睡眠的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

1、NTS腦區(qū)疾病激活的神經(jīng)元群調(diào)控非快速眼動(dòng)睡眠
研究人員利用cFOS工具小鼠標(biāo)記NTS腦區(qū)LPS激活的神經(jīng)元群（稱為LPS-TRAP神經(jīng)元），化學(xué)遺傳學(xué)慢性激活這類神經(jīng)元群（即便不給與LPS刺激）顯著增加非快速眼動(dòng)睡眠的持續(xù)時(shí)間，減少覺醒時(shí)間。再次暴露LPS后可激活LPS-TRAP神經(jīng)元，并增加非快速眼動(dòng)睡眠的持續(xù)時(shí)間，化學(xué)遺傳學(xué)慢性抑制LPS-TRAP神經(jīng)元可減少非快速眼動(dòng)睡眠的持續(xù)時(shí)間，表明NTS腦區(qū)LPS激活的神經(jīng)元群調(diào)控非快速眼動(dòng)睡眠。

已有研究表明絕大多數(shù)NTS腦區(qū)LPS激活的神經(jīng)元表達(dá)垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽1(Adcyap1)。腹腔注射苯腎上腺素可激活NTS神經(jīng)元，其中約一半神經(jīng)元表達(dá)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（CART），且該激活作用具有促進(jìn)睡眠的作用。然而，在LPS激活的NTS神經(jīng)元中，僅有約25%表達(dá)CART。慢性激活NTS腦區(qū)Adcyap1陽性神經(jīng)元后可促進(jìn)非快速眼動(dòng)睡眠，抑制這類神經(jīng)元群可阻斷LPS誘導(dǎo)的非快速眼動(dòng)睡眠增加作用。

圖1、NTS腦區(qū)疾病激活的神經(jīng)元群調(diào)控非快速眼動(dòng)睡眠

2、 LPS刺激通過NTS→PB神經(jīng)環(huán)路增強(qiáng)非快速眼動(dòng)睡眠
順行病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NTS腦區(qū)Adcyap1陽性神經(jīng)元主要投射到腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）、丘腦室旁核（PVT）、臂旁核( PB)。激活NTS→PB環(huán)路可顯著增加非快速眼動(dòng)睡眠持續(xù)時(shí)間并減少覺醒時(shí)間，而激活NTS→PVT或NTS→vlPAG環(huán)路則未對非快速眼動(dòng)睡眠產(chǎn)生明顯影響。利用cFOS工具小鼠標(biāo)記PB腦區(qū)LPS激活的神經(jīng)元群，再次人工激活這類神經(jīng)元群可促進(jìn)睡眠。

圖2、LPS刺激通過NTS→PB神經(jīng)環(huán)路增強(qiáng)非快速眼動(dòng)睡眠

3、LPS激活的NTS和PB神經(jīng)元抑制下游腦區(qū)NE釋放
LPS可通過去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）和乙酰膽堿（ACh）促進(jìn)覺醒。研究人員通過光纖成像系統(tǒng)結(jié)合NE熒光探針發(fā)現(xiàn)光激活藍(lán)斑核神經(jīng)元后可引起NE釋放，但在腹腔注射LPS后可阻斷NE的釋放。光纖鈣成像發(fā)現(xiàn)光激活藍(lán)斑核神經(jīng)元后引起鈣離子活性降低，LPS可阻斷這種增加，提示LPS可通過抑制藍(lán)斑核神經(jīng)元減少NE的釋放。光纖成像系統(tǒng)結(jié)合多巴胺熒光探針觀察，發(fā)現(xiàn)LPS不影響VTA腦區(qū)多巴胺的釋放；同樣，利用乙酰膽堿熒光探針檢測也顯示LPS對前額葉皮層ACh的釋放無顯著影響。

 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)光激活藍(lán)斑核神經(jīng)元后可引起NE釋放，但慢性激活后可阻斷NE的釋放。慢性激活PB腦區(qū)LPS激活的神經(jīng)元群也可阻斷NE的釋放。

圖3、LPS激活的NTS和PB神經(jīng)元抑制下游腦區(qū)NE釋放

總結(jié)：
本文揭示疾病樣行為促進(jìn)睡眠的機(jī)制：LPS刺激通過激活NTS和PB的特定神經(jīng)元，特異性抑制藍(lán)斑核NE釋放，抑制覺醒，促進(jìn)睡眠。 

參考文獻(xiàn)：Darmohray et al., Sci. Adv. 11, eady0245 (2025)，Brainstem circuit for sickness-induced sleep

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

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