免疫肽組學(xué)驅(qū)動(dòng)濕疹型銀屑病關(guān)鍵自身抗原發(fā)現(xiàn)

銀屑�。≒soriasis, Pso）是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，全球患病率約為2%至3%，其臨床和免疫異質(zhì)性顯著。Th17通路雖為核心機(jī)制，但部分患者療效不佳。近年來，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)存在針對(duì)多種皮膚自身抗原的T細(xì)胞反應(yīng)，但這些抗原在不同臨床亞型中的作用尚不明確。因此，為了識(shí)別新的自身抗原并闡明其在特定銀屑病亞型中的功能，本研究采用免疫肽組學(xué)方法，系統(tǒng)分析了銀屑病患者皮膚組織中HLA分子呈遞的肽段，首次發(fā)現(xiàn)SERPINB3及其同源物SERPINB4是銀屑病患者皮膚中呈遞頻率最高的自身抗原，為銀屑病的分型診斷和靶向治療提供了新的理論依據(jù)。

發(fā)表時(shí)間：2025年10月
期刊：Science Advances (IF=12.5)
文章標(biāo)題：Immunopeptidome analysis reveals SERPINB3 as an autoantigen driving eczematized psoriasis
核心內(nèi)容：本研究通過免疫肽組學(xué)方法，鑒定出SERPINB3及其同源物SERPINB4是銀屑病皮膚中HLA分子呈遞的自身抗原，尤其與濕疹型銀屑�。‥czPso）亞型密切相關(guān)。在小鼠模型中，SERPINB3的鼠源同源物Serpinb3b可增強(qiáng)皮膚炎癥、促進(jìn)組織駐留記憶T細(xì)胞生成，并誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)。在EczPso患者中，SERPINB3蛋白表達(dá)上調(diào)，且病變部位T細(xì)胞能特異性對(duì)其產(chǎn)生增殖反應(yīng)，并誘導(dǎo)濕疹樣病理特征。研究提示SERPINB3是驅(qū)動(dòng)EczPso這一獨(dú)特銀屑病亞型的關(guān)鍵自身抗原，為精準(zhǔn)診斷和亞型特異性治療提供了新靶點(diǎn)。

研究方法：

收集17例銀屑病患者（11例EczPso、6例經(jīng)典斑塊型銀屑病PsV）、10例健康對(duì)照及9例尸檢皮膚樣本，本研究通過整合HLA-I/II型免疫肽組學(xué)、體內(nèi)外模型實(shí)驗(yàn)、多組學(xué)分析及臨床樣本驗(yàn)證，系統(tǒng)性地揭示了SERPINB3作為濕疹型銀屑�。‥czPso）自身抗原的免疫致病機(jī)制。其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法如下：

研究結(jié)果：
一、皮膚免疫肽組學(xué)分析揭示 SERPINB3 和 SERPINB4 是銀屑病候選自身抗原

研究通過免疫純化技術(shù)和LC-MS進(jìn)行分析，從銀屑病患者皮膚中分離并鑒定出由HLA分子呈遞的自身抗原肽段。結(jié)果顯示，SERPINB3 和 SERPINB4 是銀屑病患者皮膚中 HLA I 類和 II 類分子均呈遞的最豐富自身抗原，在健康皮膚中幾乎不存在。更重要的是，這些抗原肽段在濕疹型銀屑病患者群體中顯著富集，提示其與該亞型具有高度特異性關(guān)聯(lián)，可能成為驅(qū)動(dòng)銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵自身靶點(diǎn)。

圖1. 皮膚免疫肽組學(xué)分析揭示 SERPINB3 和 SERPINB4 是銀屑病候選自身抗原

二、Serpinb3b 在體內(nèi)增強(qiáng)皮膚炎癥并誘導(dǎo)免疫偏向 TH2/2 型表型

為探究 SERPINB3 在銀屑病發(fā)病中的體內(nèi)作用，研究對(duì)野生型小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，給小鼠耳內(nèi)注射 SERPINB3 的小鼠同源物 Serpinb3b（天然 / 熱滅活形式），部分小鼠聯(lián)合外用咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)銀屑病樣皮炎。結(jié)果顯示，注射天然或熱滅活 Serpinb3b 均能誘導(dǎo)皮膚炎癥，使耳厚顯著增加，且聯(lián)合 IMQ 時(shí)炎癥更重。Serpinb3b 還會(huì)增加耳內(nèi) CD3⁺T 細(xì)胞浸潤，增多產(chǎn)生 IL-17A、IL-4 等細(xì)胞因子的 T 細(xì)胞，體外實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，該組小鼠 T 細(xì)胞會(huì)因 Serpinb3b 呈遞而顯著增殖，且細(xì)胞因子以 TH1/TH2 型為主，由此說明 Serpinb3b 能在體內(nèi)增強(qiáng)皮膚炎癥，并誘導(dǎo)免疫偏向 TH1/TH2 混合表型。

圖2. Serpinb3b 在體內(nèi)增強(qiáng)皮膚炎癥并誘導(dǎo)免疫偏向 TH2/2 型表型

三、Serpinb3b 在體內(nèi)促進(jìn)銀屑病樣皮膚炎癥加劇并誘導(dǎo)組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRMs）

研究通過延長觀察時(shí)間（至18天），深入探究了Serpinb3b對(duì)銀屑病樣皮膚炎癥的長期影響及其慢性化機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與短期實(shí)驗(yàn)一致，注射Serpinb3b并在初期聯(lián)合咪喹莫特刺激，能導(dǎo)致最嚴(yán)重且持續(xù)最久的耳部炎癥，到第18天仍顯著高于對(duì)照組。更重要的是，流式細(xì)胞分析揭示，Serpinb3b能顯著促進(jìn)組織駐留記憶T細(xì)胞 在皮膚中的擴(kuò)增與增殖。

圖3. Serpinb3b 在體內(nèi)促進(jìn)銀屑病樣皮膚炎癥加劇并誘導(dǎo)組織駐留記憶 T 細(xì)胞

四、自身抗原 SERPINB3 和 SERPINB4 與銀屑病亞型 EczPso 相關(guān)

在所有用于免疫肽組學(xué)分析的皮膚樣本中，6 例患者被確診為經(jīng)典斑塊型銀屑�。≒sV），11 例既往診斷為銀屑病但同時(shí)表現(xiàn)出濕疹特征的患者被確診為濕疹型銀屑�。‥czPso）。值得注意的是，與PsV相比，SERPINB3和SERPINB4多肽主要存在于EczPso中，提示SERPINB3和SERPINB4自身抗原在銀屑病EczPso亞型中具有特異性作用。

五、濕疹型銀屑病高表達(dá) SERPINB3 且受 TH2/TH17 細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)

濕疹型銀屑�。‥czPso）是兼具銀屑病與濕疹特征的難治亞型，其病灶皮膚中 SERPINB3 表達(dá)量顯著高于經(jīng)典斑塊型銀屑�。≒sV）和普通濕疹。 TH2 型細(xì)胞因子 IL-4 與 TH17 型細(xì)胞因子 IL-17A+TNF 可協(xié)同誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá) SERPINB3，模擬其疾病微環(huán)境。JAK 抑制劑巴瑞替尼可抑制 IL-4 介導(dǎo)的 SERPINB3 表達(dá)，IL-17 受體抑制劑布羅達(dá)單抗能下調(diào)其表達(dá)，證實(shí) SERPINB3 表達(dá)受 TH2/TH17 通路調(diào)控，為該亞型靶向治療提供了關(guān)鍵依據(jù)。

圖4. 濕疹型銀屑病皮損富集 SERPINB3 且受 TH2/TH17 細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)

六、濕疹型銀屑病皮損 T 細(xì)胞可對(duì) SERPINB3 產(chǎn)生增殖應(yīng)答并誘導(dǎo)疾病特征

研究人員將濕疹型銀屑病患者的病灶 T 細(xì)胞與負(fù)載 SERPINB3 的自體單核細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞（MODCs）共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞增殖活性顯著高于普通銀屑病、濕疹患者及健康人群；且將這些增殖 T 細(xì)胞的上清液作用于重建人表皮模型，可誘導(dǎo)出濕疹型銀屑病特有的病理改變，直接證實(shí) SERPINB3 作為自身抗原驅(qū)動(dòng)該疾病亞型發(fā)展的關(guān)鍵作用。

圖5. 濕疹型銀屑病皮損 T 細(xì)胞可對(duì) SERPINB3 產(chǎn)生增殖應(yīng)答并誘導(dǎo)疾病特征

結(jié)論

本研究借助質(zhì)譜免疫肽組學(xué)技術(shù)，結(jié)合小鼠模型與人類樣本驗(yàn)證，首次發(fā)現(xiàn) SERPINB3 是驅(qū)動(dòng)濕疹型銀屑病的關(guān)鍵自身抗原。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)其同源物 Serpinb3b 可增強(qiáng)皮膚炎癥、誘導(dǎo) TH1/TH2 混合免疫表型并促進(jìn)組織駐留記憶 T 細(xì)胞形成，推動(dòng)炎癥慢性化。臨床樣本顯示 SERPINB3/4 肽段富集于濕疹型銀屑病患者，其病灶 T 細(xì)胞經(jīng) SERPINB3 刺激會(huì)增殖并重現(xiàn)疾病病理特征。該發(fā)現(xiàn)為濕疹型銀屑病精準(zhǔn)診療提供了全新靶點(diǎn)。