CAR-T與CAR-NK細(xì)胞療法在實體瘤治療中的應(yīng)用挑戰(zhàn)與未來展望

文章來源公眾號：南開細(xì)胞工程            作者：張榮榮

打破實體瘤免疫治療壁壘，前沿技術(shù)與未來展望

一、CAR-T與CAR-NK細(xì)胞

摘要
摘要：在過去十年間，嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞（CAR-T）療法已成為一種極具潛力的癌癥免疫治療手段，在兒童和成人復(fù)發(fā)難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出顯著療效。CAR修飾的自然殺傷（CAR-NK）細(xì)胞憑借多項獨特優(yōu)勢，成為CAR-T療法的重要補充。CAR-NK細(xì)胞無需人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配，且安全性顧慮較低；此外，其有利于實現(xiàn)“現(xiàn)貨供應(yīng)”（off-the-shelf）式治療，相比CAR-T細(xì)胞在后勤保障方面具備顯著優(yōu)勢。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療領(lǐng)域，CAR-T與CAR-NK細(xì)胞均已呈現(xiàn)出穩(wěn)定且前景良好的治療效果。然而，由于存在多種障礙——包括細(xì)胞向腫瘤部位的遷移與浸潤能力有限、腫瘤微環(huán)境具有免疫抑制性等，它們在實體瘤治療中的療效仍受到限制。本文綜述了CAR-T與CAR-NK細(xì)胞免疫療法的最新研究進(jìn)展及當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)，重點聚焦二者在實體瘤應(yīng)用中遭遇的障礙；深入分析了CAR-N細(xì)胞相較于CAR-T細(xì)胞的優(yōu)勢與不足，并著重強(qiáng)調(diào)了CAR-NK細(xì)胞的CAR結(jié)構(gòu)優(yōu)化方向；最后，探討了這些過繼性免疫療法的未來發(fā)展前景，同時指出前沿生物技術(shù)工具在推動下一代細(xì)胞免疫治療發(fā)展中的作用正日益凸顯。

關(guān)鍵詞：CAR-T細(xì)胞（嵌合抗原受體T細(xì)胞）；CAR-NK細(xì)胞（嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞）；細(xì)胞治療；癌癥免疫治療；實體瘤

Abstarct：In the past decade, chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy has emerged as a promising immunotherapeutic approach for combating cancers, demonstrating remarkable efficacy in relapsed/refractory hematological malignancies in both pediatric and adult patients. CAR-natural killer (CAR-NK) cell complements CAR-T cell therapy by offering several distinct advantages. CAR-NK cells do not require HLA compatibility and exhibit low safety concerns. Moreover, CAR-NK cells are conducive to “off-the-shelf” therapeutics, providing significant logistic advantages over CAR-T cells. Both CAR-T and CAR-NK cells have shown consistent and promising results in hematological malignancies. However, their efficacy against solid tumors remains limited due to various obstacles including limited tumor trafficking and infiltration, as well as an immuno-suppressive tumor microenvironment. In this review, we discuss the recent advances and current challenges of CAR-T and CAR-NK cell immunotherapies, with a specific focus on the obstacles to their application in solid tumors. We also analyze in depth the advantages and drawbacks of CAR-NK cells compared to CAR-T cells and highlight CAR-NK CAR optimization. Finally, we explore future perspectives of these adoptive immunotherapies, highlighting the increasing contribution of cutting-edge biotechnological tools in shaping the next generation of cellular immunotherapy.

Keywords: CAR-T; CAR-NK; Cell therapy; Cancer immunotherapy; Solid tumor

二、CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療中的挑戰(zhàn)

圖1：CAR-T細(xì)胞與CAR-NK細(xì)胞均具有獨特的優(yōu)勢與局限性^[2]

近年來，科研領(lǐng)域已投入大量關(guān)注與努力，旨在改進(jìn)針對實體瘤的CAR-T細(xì)胞療法。截至 2024年6月，美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）的數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)針對實體瘤的CAR-T細(xì)胞臨床試驗共計405項，且這些試驗處于不同狀態(tài)：29項已完成，30項處于“活躍但不招募”狀態(tài)，179項處于 “積極招募”或“邀請招募”狀態(tài)，90項狀態(tài)未知，39項暫停/終止/撤回，38項尚未開始招募。盡管CAR-T細(xì)胞在實體瘤中展現(xiàn)出一定活性跡象，但迄今為止，臨床試驗結(jié)果仍不盡如人意，尚未觀察到持續(xù)穩(wěn)定的高持久應(yīng)答率^[1]。

CAR-T療法難以更廣泛應(yīng)用的主要局限之一，與“需使用供體來源細(xì)胞”這一要求相關(guān)——此舉是為同時避免移植物抗宿主�。℅vHD）和輸注細(xì)胞被排斥（即“宿主抗移植物反應(yīng)”，HvG反應(yīng)）。

由于患者在接受CAR-T治療前通常接受高強(qiáng)度治療，從患者體內(nèi)獲取足量健康的自體T細(xì)胞不僅會顯著延遲治療進(jìn)程，還會為CAR-T細(xì)胞的制備帶來挑戰(zhàn)。而CAR-T細(xì)胞制備過程耗時且繁瑣，這使得許多患者要么不符合治療條件，要么在進(jìn)入治療流程后出現(xiàn)疾病進(jìn)展^[3]。

CAR-T細(xì)胞活化后常引發(fā)炎性細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性^[4]。然而，CAR-NK細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子譜有所不同。事實上，一系列關(guān)于親本NK細(xì)胞（未進(jìn)行CAR修飾的天然NK細(xì)胞）的長期臨床試驗已持續(xù)證實，接受異基因CAR-NK細(xì)胞治療的患者并未出現(xiàn)CRS或神經(jīng)毒性，且體內(nèi)IL-1β、IL-6、IL-10等促炎性細(xì)胞因子水平也未升高^[5]。

盡管目前CAR-NK細(xì)胞的臨床應(yīng)用經(jīng)驗遠(yuǎn)少于CAR-T細(xì)胞^[6]，但現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)已印證了親本NK細(xì)胞的上述特性，并且顯示：與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞極少與CRS相關(guān)，且從未引發(fā)神經(jīng)毒性^[7]。這表明，在應(yīng)對這些嚴(yán)重不良反應(yīng)方面，CAR-NK細(xì)胞或可成為比CAR-T細(xì)胞更安全的替代方案。

三、未來展望
CAR-T細(xì)胞需依賴HLA識別、易引發(fā)CRS和神經(jīng)毒性，且自體制備周期長；CAR-NK細(xì)胞無HLA限制、安全性更高，還可實現(xiàn)“現(xiàn)貨供應(yīng)”。未來將針對性優(yōu)化：一方面通過基因編輯降低CAR-T細(xì)胞毒性、探索通用型產(chǎn)品以縮短制備周期；另一方面強(qiáng)化CAR-NK細(xì)胞的腫瘤浸潤與存續(xù)能力，同時推動二者與免疫檢查點抑制劑等聯(lián)合，精準(zhǔn)突破腫瘤免疫逃逸，讓細(xì)胞療法更安全、普適。