TCR-T與CAR-T細(xì)胞在結(jié)構(gòu)、功能及實(shí)體瘤治療中的優(yōu)劣勢(shì)比較
文章來(lái)源公眾號(hào)：醫(yī)藥學(xué)術(shù) 作者：醫(yī)藥學(xué)術(shù)編輯部
CAR-T細(xì)胞在血液腫瘤中取得了革命性成功，但將其應(yīng)用于實(shí)體瘤時(shí)卻遇到了重重阻礙，究其原因，我們?cè)谇懊娴奈恼轮幸呀?jīng)詳細(xì)總結(jié)過(guò)：CAR-T為何在實(shí)體瘤中“舉步維艱”？ “CAR-T之父”Carl H. June給出了答案！。同樣，TCR-T療法在實(shí)體瘤中的效果也參差不齊。現(xiàn)在，假如你是一位決策者，現(xiàn)在要開(kāi)發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，你會(huì)怎么選？TCR-T，我們前期的文章確實(shí)總結(jié)不多，那我們就從基本結(jié)構(gòu)開(kāi)始講起來(lái)吧~
TCR與CAR的基本結(jié)構(gòu)與功能
TCR-T細(xì)胞：天生的“精確制導(dǎo)”系統(tǒng)
結(jié)構(gòu)：TCR是一個(gè)異源二聚體，由α鏈和β鏈組成。關(guān)鍵在于，它自己不會(huì)發(fā)信號(hào)，必須和CD3復(fù)合物（CD3γ、δ、ε和ζ鏈）組裝在一起，形成完整的TCR-CD3復(fù)合體。這個(gè)復(fù)合體上總共有10個(gè)免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）信號(hào)模塊，像一個(gè)擁有10個(gè)點(diǎn)火開(kāi)關(guān)的發(fā)動(dòng)機(jī)。
功能：TCR識(shí)別的是由主要組織相容性復(fù)合體（MHC分子）呈遞出來(lái)的抗原肽段。這就意味著它具有MHC限制性，好比一把鑰匙只能開(kāi)特定型號(hào)的鎖。它的激活需要兩個(gè)信號(hào)：
信號(hào)1：TCR識(shí)別pMHC，觸發(fā)ITAM磷酸化。
信號(hào)2：需要共刺激信號(hào)，比如CD28結(jié)合B7分子。如果只有信號(hào)1沒(méi)有信號(hào)2，T細(xì)胞會(huì)失能，變成“植物人”。
優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)：優(yōu)勢(shì)是能靶向細(xì)胞內(nèi)抗原，范圍更廣。劣勢(shì)是受MHC限制，且在實(shí)體瘤中，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常下調(diào)MHC表達(dá)，讓TCR“看不見(jiàn)”目標(biāo)。
圖1-TCR-T 和CAR-T結(jié)構(gòu)
CAR-T細(xì)胞：人造的“重火力”平臺(tái)
結(jié)構(gòu)：CAR是一個(gè)人造的單鏈分子，像樂(lè)高一樣拼接了多個(gè)功能域：
抗原結(jié)合域：通常是一個(gè)來(lái)自抗體的scFv，能直接識(shí)別細(xì)胞表面的抗原，不受MHC限制，相當(dāng)于“破門(mén)錘”，不用找鑰匙。
鉸鏈區(qū) & 跨膜區(qū)：決定了CAR的靈活度和與靶點(diǎn)的距離。
胞內(nèi)信號(hào)域：這是工程化的精髓。第二代CAR將一個(gè)共刺激域和一個(gè)CD3ζ信號(hào)域串聯(lián)起來(lái)。這樣，一旦結(jié)合抗原，就能同時(shí)提供信號(hào)1和信號(hào)2，實(shí)現(xiàn)一步到位的高強(qiáng)度激活。
功能：CAR識(shí)別細(xì)胞表面抗原，激活更直接、更猛烈。但它的ITAM數(shù)量只有3個(gè)。文章也提到，CAR形成的免疫突觸是雜亂無(wú)章的“微簇”，而不像TCR那樣是精密的“靶心”結(jié)構(gòu)。
優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)：優(yōu)勢(shì)是激活強(qiáng)力，不受MHC限制。劣勢(shì)是只能靶向細(xì)胞表面抗原，且這種強(qiáng)力、持續(xù)的激活容易導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，也就是“殺敵一千，自損八百”。
表1 TCR-T 和CAR-T主要區(qū)別
CAR-T在血液瘤已有多個(gè)產(chǎn)品上市；而TCR-T領(lǐng)域在實(shí)體瘤取得了歷史性突破—Afamitresgeneautoleucel（靶向MAGE-A4）于2024年獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)用于滑膜肉瘤。兩種療法均有建樹(shù)，也均受到官方認(rèn)可。
基礎(chǔ)知識(shí)現(xiàn)已具備，如果現(xiàn)在做選擇，怎么選？
關(guān)于CAR-T，我們前期已經(jīng)總結(jié)了很多，CAR-T針對(duì)實(shí)體瘤的武器彈藥庫(kù)比較“充足”：In Vivo CAR-T、通用型/現(xiàn)貨型CAR-T、“裝甲型”CAR-T等等，這里我們就不再贅述。
接下來(lái)，我們就詳細(xì)總結(jié)一下TCR-T。
再?gòu)?fù)述一下，與CAR-T只能識(shí)別細(xì)胞表面抗原不同，TCR-T通過(guò)天然的T細(xì)胞受體識(shí)別由MHC分子呈遞的肽段，而這些肽段可以來(lái)自細(xì)胞內(nèi)外的任何蛋白質(zhì)。這意味著TCR-T的靶點(diǎn)范圍大大拓寬了—約90%的細(xì)胞內(nèi)蛋白都有可能成為靶點(diǎn)。這就好比CAR-T只能檢查進(jìn)入大樓的人（表面抗原），而TCR-T還能調(diào)取大樓內(nèi)部的監(jiān)控錄像（細(xì)胞內(nèi)抗原），自然能更全面地掌握敵情。
TCR-T的臨床靶點(diǎn)布局，可謂是多點(diǎn)開(kāi)花：
圖2 TCR-T實(shí)體瘤靶點(diǎn)
TCR-T的技術(shù)到底發(fā)展到什么階段了？
TCR開(kāi)關(guān)蛋白技術(shù)
核心思想：將腫瘤的防御手段轉(zhuǎn)化為攻擊它的武器
代表策略：PD1-41BB共刺激開(kāi)關(guān)蛋白。這個(gè)設(shè)計(jì)非常巧妙：保留PD-1的胞外段（用于結(jié)合腫瘤細(xì)胞的PD-L1），但將其胞內(nèi)的抑制性信號(hào)域替換成4-1BB的激活信號(hào)域。這樣一來(lái)，當(dāng)TCR-T細(xì)胞遇到表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞時(shí)，原本的“剎車(chē)”信號(hào)變成了“油門(mén)”信號(hào)，反而增強(qiáng)了T細(xì)胞的增殖和殺傷能力。這相當(dāng)于“借力打力”，是極具智慧的策略。類(lèi)似的，針對(duì)CD40L/CD28通路的開(kāi)關(guān)蛋白也在探索中。
圖2-TCR開(kāi)關(guān)蛋白技術(shù)
強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：疫苗
作用原理：疫苗（尤其是靶向淋巴結(jié)的AMP疫苗）可以高效激活樹(shù)突狀細(xì)胞，從而在體內(nèi)為輸注的TCR-T細(xì)胞提供強(qiáng)大的共刺激信號(hào)和細(xì)胞因子支持，起到“加油”和“導(dǎo)航”的作用。
更妙的是，疫苗還能引發(fā)“抗原擴(kuò)散”效應(yīng)，即激活患者自身的免疫系統(tǒng)去攻擊腫瘤的其他抗原，形成“多路進(jìn)軍”的局面，防止因靶抗原丟失而導(dǎo)致的腫瘤逃逸。
圖3-TCR-T疫苗
以毒攻毒：溶瘤病毒療法
溶瘤病毒能特異性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，這一過(guò)程能：
將“冷”腫瘤（免疫細(xì)胞稀少）變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤（免疫細(xì)胞浸潤(rùn)）。
釋放大量腫瘤抗原，相當(dāng)于在腫瘤內(nèi)部進(jìn)行“疫苗接種”。
破壞腫瘤的血管和免疫 evasion 機(jī)制。
與TCR-T聯(lián)用，溶瘤病毒可以為T(mén)細(xì)胞“開(kāi)路”和“制造混亂”，二者協(xié)同，能更有效地清除腫瘤，甚至攻擊耐藥癌細(xì)胞。
圖4-溶瘤病毒療法
別高興太早，TCR-T療法走向臨床廣泛應(yīng)用還面臨五大核心挑戰(zhàn)，其中包括TCR錯(cuò)配、靶點(diǎn)的多重限制、潛在毒性、細(xì)胞因子風(fēng)暴及腫瘤微環(huán)境！這部分我們就不詳細(xì)描述了，大家感興趣，我們?cè)诹韺?xiě)一篇文章。
圖5-TCR-T在實(shí)體瘤中面臨的挑戰(zhàn)
總結(jié)
回到剛開(kāi)始的問(wèn)題，你會(huì)怎么選？其實(shí)，這個(gè)問(wèn)題有些絕對(duì)：新藥研發(fā)，并非選A不選B，畢竟，能抓住耗子的貓都是好貓！
以TCR-T為“矛”，利用其靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)和臨床初步成功的東風(fēng)，力求在實(shí)體瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)快速突破和早期商業(yè)化；同時(shí)以下一代CAR-T為“盾”和“未來(lái)增長(zhǎng)引擎”，在其平臺(tái)化、通用化優(yōu)勢(shì)上長(zhǎng)期布局，為占領(lǐng)更廣闊的市場(chǎng)做準(zhǔn)備。這兩條線并非割裂，它們?cè)诼?lián)合療法、克服免疫抑制微環(huán)境等科學(xué)問(wèn)題上可以相互借鑒、協(xié)同發(fā)展。
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