NK細(xì)胞的核心生物學(xué)功能及在疾病治療研究中的應(yīng)用
NK 細(xì)胞
自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，簡(jiǎn)稱 NK 細(xì)胞）是人體免疫系統(tǒng)中除 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞，隸屬于先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分。它無需預(yù)先致敏即可啟動(dòng)免疫應(yīng)答，反應(yīng)速度快且作用直接，其典型的細(xì)胞表型特征為 CD3−CD56 + 淋巴細(xì)胞群，在機(jī)體抵御腫瘤細(xì)胞、清除病毒感染細(xì)胞、調(diào)控免疫平衡等多個(gè)關(guān)鍵生理過程中，均發(fā)揮著不可替代的重要作用。
一、NK 細(xì)胞的發(fā)育與分布
NK 細(xì)胞起源于骨髓 CD34 + 造血祖細(xì)胞，發(fā)育是連續(xù)分化過程。人類中，接近共同淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞（CLPs）的多能祖細(xì)胞會(huì)先分化為 ILC 限制的共同 ILC 前體（CILCP），再形成 NK 限制的前體細(xì)胞（NKP），通過表達(dá) CD122、丟失 CD34 和 CD127，且在 T-bet 和 Eomes 調(diào)控下分化為功能性 NK 細(xì)胞。
根據(jù) CD56 表達(dá)水平，NK 細(xì)胞可分為 CD56dim 和 CD56bright 兩個(gè)亞群。CD56dim NK 細(xì)胞具有抗腫瘤細(xì)胞毒性，CD56bright NK 細(xì)胞可通過獲得 CD16、PEN5 和 CD57 表達(dá)分化為 CD56dim 亞群，兩個(gè)亞群均能產(chǎn)生細(xì)胞因子，且均表達(dá) NKp46 和 NKp80 活化表面受體。
NK 細(xì)胞分布廣泛，主要存在于外周血、肝臟、脾臟、骨髓、肺、淋巴結(jié)等器官，在腸、皮膚、膀胱、扁桃體、子宮、胸腺、腎臟、胰腺、脂肪組織中也有發(fā)現(xiàn)，部分研究在小鼠大腦中也檢測(cè)到其存在。
二、NK 細(xì)胞的核心生物學(xué)功能
1. 抗腫瘤與抗病毒作用
NK 細(xì)胞可通過釋放穿孔素、顆粒酶、人體顆粒溶素等溶解顆粒，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等應(yīng)激細(xì)胞死亡。同時(shí)表達(dá) FASL、TRAIL 等腫瘤壞死因子超家族成員，通過與靶細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合啟動(dòng)凋亡程序。
2. 免疫調(diào)節(jié)與細(xì)胞因子分泌
NK 細(xì)胞能產(chǎn)生 IFN-γ、TNFα、IL-10 等細(xì)胞因子，GM-CSF 等生長因子，以及 CCL3、CCL4、CCL5、XCL1 等趨化因子，通過與 DC 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞相互作用調(diào)控免疫反應(yīng)。
3. 獨(dú)特激活調(diào)控機(jī)制
NK 細(xì)胞活性受表面抑制性受體與激活受體的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控。抑制性受體可識(shí)別靶細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體 I 類（MHC-I）分子，當(dāng)靶細(xì)胞 MHC-I 分子減少或缺失時(shí)，抑制信號(hào)減弱，NK 細(xì)胞被激活。此外，激活性受體和天然細(xì)胞毒性受體的參與也會(huì)啟動(dòng) NK 細(xì)胞激活。
4. 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）
NK 細(xì)胞可通過 ADCC 機(jī)制發(fā)揮作用，這也是部分熱門抗體藥物的重要作用機(jī)制，能特異性識(shí)別并殺傷被抗體標(biāo)記的靶細(xì)胞。
5. 清除衰老細(xì)胞
NK 細(xì)胞是清除體內(nèi) “僵尸細(xì)胞”（停止生長且積累的衰老細(xì)胞）的核心力量。2016 年《Nature》雜志刊登的研究顯示，以 NK 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞，可使動(dòng)物壽命延長 20%-30%，同時(shí)能延遲腫瘤形成、維持組織器官功能。
三、NK 細(xì)胞相關(guān)的治療研究方向
基于 NK 細(xì)胞的生物學(xué)特性，目前已開發(fā)多種治療策略并處于不同研究階段：
1. 細(xì)胞因子療法
使用 IL-2 和 IL-15 等細(xì)胞因子提高體內(nèi) NK 細(xì)胞活性，需關(guān)注潛在的免疫反應(yīng)惡化風(fēng)險(xiǎn)。
2. 活化 NK 細(xì)胞輸注
將健康捐贈(zèng)者的 NK 細(xì)胞在體外經(jīng) IL-2 和 IL-15 刺激活化后，回輸至癌癥患者體內(nèi)發(fā)揮治療作用。
3. 基因工程化 NK 細(xì)胞
通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建 CAR-NK 細(xì)胞，表達(dá)抗 CD19、抗 CD20 等特異性受體，或通過 IL-2、IL-15 增強(qiáng)細(xì)胞存活，或優(yōu)化 NKG2D 提高腫瘤識(shí)別與溶解能力，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中。
4. 單克隆抗體與銜接器技術(shù)
治療性單克隆抗體可通過 NK 細(xì)胞誘導(dǎo) ADCC，針對(duì) NKG2A 等抑制分子的抗體能增強(qiáng) NK 細(xì)胞反應(yīng)；NK 細(xì)胞銜接器可同時(shí)靶向腫瘤抗原（如 CD19、CD20、EGFR）與 NK 細(xì)胞表面 NKp46、CD16，促進(jìn)兩者結(jié)合并觸發(fā)腫瘤殺傷機(jī)制。
四、NK 細(xì)胞常見問題解答
1. 人體 NK 細(xì)胞數(shù)量或活性會(huì)隨年齡變化嗎？
會(huì)。隨著年齡增長，體內(nèi) NK 細(xì)胞數(shù)量可能減少，活性也會(huì)逐漸下降，這也是衰老相關(guān)疾病和腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一。
2. NK 細(xì)胞療法目前適用于哪些疾�。�
主要聚焦于惡性腫瘤治療，包括血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤，同時(shí)在抗病毒感染相關(guān)治療研究中也有探索。目前多數(shù)療法仍處于臨床試驗(yàn)階段，需嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)指南使用。
3. 研究 NK 細(xì)胞時(shí)，如何準(zhǔn)確鑒定和分離 NK 細(xì)胞？
人類 NK 細(xì)胞核心表型為 CD3−CD56+，小鼠 NK 細(xì)胞可通過 CD3ε、CD49b、NK1.1 等標(biāo)志物鑒定。實(shí)際研究中可使用特異性抗體和專用分離試劑盒，優(yōu)寧維提供人源和鼠源 NK 細(xì)胞相關(guān)抗體，如 CD3、CD56、CD16、CD3ε、CD49b、NK1.1、NKp46 抗體等，以及 NK 細(xì)胞分離試劑盒，滿足細(xì)胞鑒定與分離需求。
4. NK 細(xì)胞療法有哪些潛在風(fēng)險(xiǎn)？
可能存在感染風(fēng)險(xiǎn)，治療后部分患者可能出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等癥狀；過度激活可能引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征；細(xì)胞培養(yǎng)過程中使用的細(xì)胞因子可能加重肝腎代謝負(fù)擔(dān)，少數(shù)患者可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，需在正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行治療。
5. CAR-NK 細(xì)胞療法與傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞療法相比有何優(yōu)勢(shì)？
CAR-NK 細(xì)胞保留了自然殺傷活性，且低毒性特點(diǎn)顯著，不易引發(fā)移植物抗宿主�。℅vHD），在實(shí)體瘤治療中具有滲透能力強(qiáng)的潛在優(yōu)勢(shì)，目前相關(guān)臨床前研究和臨床試驗(yàn)已取得積極進(jìn)展。
自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，簡(jiǎn)稱 NK 細(xì)胞）是人體免疫系統(tǒng)中除 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞，隸屬于先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分。它無需預(yù)先致敏即可啟動(dòng)免疫應(yīng)答，反應(yīng)速度快且作用直接，其典型的細(xì)胞表型特征為 CD3−CD56 + 淋巴細(xì)胞群，在機(jī)體抵御腫瘤細(xì)胞、清除病毒感染細(xì)胞、調(diào)控免疫平衡等多個(gè)關(guān)鍵生理過程中，均發(fā)揮著不可替代的重要作用。
一、NK 細(xì)胞的發(fā)育與分布
NK 細(xì)胞起源于骨髓 CD34 + 造血祖細(xì)胞，發(fā)育是連續(xù)分化過程。人類中，接近共同淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞（CLPs）的多能祖細(xì)胞會(huì)先分化為 ILC 限制的共同 ILC 前體（CILCP），再形成 NK 限制的前體細(xì)胞（NKP），通過表達(dá) CD122、丟失 CD34 和 CD127，且在 T-bet 和 Eomes 調(diào)控下分化為功能性 NK 細(xì)胞。
根據(jù) CD56 表達(dá)水平，NK 細(xì)胞可分為 CD56dim 和 CD56bright 兩個(gè)亞群。CD56dim NK 細(xì)胞具有抗腫瘤細(xì)胞毒性，CD56bright NK 細(xì)胞可通過獲得 CD16、PEN5 和 CD57 表達(dá)分化為 CD56dim 亞群，兩個(gè)亞群均能產(chǎn)生細(xì)胞因子，且均表達(dá) NKp46 和 NKp80 活化表面受體。
NK 細(xì)胞分布廣泛，主要存在于外周血、肝臟、脾臟、骨髓、肺、淋巴結(jié)等器官，在腸、皮膚、膀胱、扁桃體、子宮、胸腺、腎臟、胰腺、脂肪組織中也有發(fā)現(xiàn)，部分研究在小鼠大腦中也檢測(cè)到其存在。
二、NK 細(xì)胞的核心生物學(xué)功能
1. 抗腫瘤與抗病毒作用
NK 細(xì)胞可通過釋放穿孔素、顆粒酶、人體顆粒溶素等溶解顆粒，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等應(yīng)激細(xì)胞死亡。同時(shí)表達(dá) FASL、TRAIL 等腫瘤壞死因子超家族成員，通過與靶細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合啟動(dòng)凋亡程序。
2. 免疫調(diào)節(jié)與細(xì)胞因子分泌
NK 細(xì)胞能產(chǎn)生 IFN-γ、TNFα、IL-10 等細(xì)胞因子，GM-CSF 等生長因子，以及 CCL3、CCL4、CCL5、XCL1 等趨化因子，通過與 DC 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞相互作用調(diào)控免疫反應(yīng)。
3. 獨(dú)特激活調(diào)控機(jī)制
NK 細(xì)胞活性受表面抑制性受體與激活受體的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控。抑制性受體可識(shí)別靶細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體 I 類（MHC-I）分子，當(dāng)靶細(xì)胞 MHC-I 分子減少或缺失時(shí)，抑制信號(hào)減弱，NK 細(xì)胞被激活。此外，激活性受體和天然細(xì)胞毒性受體的參與也會(huì)啟動(dòng) NK 細(xì)胞激活。
4. 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）
NK 細(xì)胞可通過 ADCC 機(jī)制發(fā)揮作用，這也是部分熱門抗體藥物的重要作用機(jī)制，能特異性識(shí)別并殺傷被抗體標(biāo)記的靶細(xì)胞。
5. 清除衰老細(xì)胞
NK 細(xì)胞是清除體內(nèi) “僵尸細(xì)胞”（停止生長且積累的衰老細(xì)胞）的核心力量。2016 年《Nature》雜志刊登的研究顯示，以 NK 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞，可使動(dòng)物壽命延長 20%-30%，同時(shí)能延遲腫瘤形成、維持組織器官功能。
三、NK 細(xì)胞相關(guān)的治療研究方向
基于 NK 細(xì)胞的生物學(xué)特性，目前已開發(fā)多種治療策略并處于不同研究階段：
1. 細(xì)胞因子療法
使用 IL-2 和 IL-15 等細(xì)胞因子提高體內(nèi) NK 細(xì)胞活性，需關(guān)注潛在的免疫反應(yīng)惡化風(fēng)險(xiǎn)。
2. 活化 NK 細(xì)胞輸注
將健康捐贈(zèng)者的 NK 細(xì)胞在體外經(jīng) IL-2 和 IL-15 刺激活化后，回輸至癌癥患者體內(nèi)發(fā)揮治療作用。
3. 基因工程化 NK 細(xì)胞
通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建 CAR-NK 細(xì)胞，表達(dá)抗 CD19、抗 CD20 等特異性受體，或通過 IL-2、IL-15 增強(qiáng)細(xì)胞存活，或優(yōu)化 NKG2D 提高腫瘤識(shí)別與溶解能力，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中。
4. 單克隆抗體與銜接器技術(shù)
治療性單克隆抗體可通過 NK 細(xì)胞誘導(dǎo) ADCC，針對(duì) NKG2A 等抑制分子的抗體能增強(qiáng) NK 細(xì)胞反應(yīng)；NK 細(xì)胞銜接器可同時(shí)靶向腫瘤抗原（如 CD19、CD20、EGFR）與 NK 細(xì)胞表面 NKp46、CD16，促進(jìn)兩者結(jié)合并觸發(fā)腫瘤殺傷機(jī)制。
四、NK 細(xì)胞常見問題解答
1. 人體 NK 細(xì)胞數(shù)量或活性會(huì)隨年齡變化嗎？
會(huì)。隨著年齡增長，體內(nèi) NK 細(xì)胞數(shù)量可能減少，活性也會(huì)逐漸下降，這也是衰老相關(guān)疾病和腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一。
2. NK 細(xì)胞療法目前適用于哪些疾�。�
主要聚焦于惡性腫瘤治療，包括血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤，同時(shí)在抗病毒感染相關(guān)治療研究中也有探索。目前多數(shù)療法仍處于臨床試驗(yàn)階段，需嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)指南使用。
3. 研究 NK 細(xì)胞時(shí)，如何準(zhǔn)確鑒定和分離 NK 細(xì)胞？
人類 NK 細(xì)胞核心表型為 CD3−CD56+，小鼠 NK 細(xì)胞可通過 CD3ε、CD49b、NK1.1 等標(biāo)志物鑒定。實(shí)際研究中可使用特異性抗體和專用分離試劑盒，優(yōu)寧維提供人源和鼠源 NK 細(xì)胞相關(guān)抗體，如 CD3、CD56、CD16、CD3ε、CD49b、NK1.1、NKp46 抗體等，以及 NK 細(xì)胞分離試劑盒，滿足細(xì)胞鑒定與分離需求。
4. NK 細(xì)胞療法有哪些潛在風(fēng)險(xiǎn)？
可能存在感染風(fēng)險(xiǎn)，治療后部分患者可能出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等癥狀；過度激活可能引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征；細(xì)胞培養(yǎng)過程中使用的細(xì)胞因子可能加重肝腎代謝負(fù)擔(dān)，少數(shù)患者可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，需在正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行治療。
5. CAR-NK 細(xì)胞療法與傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞療法相比有何優(yōu)勢(shì)？
CAR-NK 細(xì)胞保留了自然殺傷活性，且低毒性特點(diǎn)顯著，不易引發(fā)移植物抗宿主�。℅vHD），在實(shí)體瘤治療中具有滲透能力強(qiáng)的潛在優(yōu)勢(shì)，目前相關(guān)臨床前研究和臨床試驗(yàn)已取得積極進(jìn)展。
| 名稱 | 貨號(hào) | 規(guī)格 |
| 人自然殺傷細(xì)胞（NK）擴(kuò)增試劑盒 | abs9824-1kit | 1kit |
標(biāo)簽：
NK細(xì)胞
- Treg細(xì)胞的免疫抑制機(jī)制、誘導(dǎo)分化及在免疫穩(wěn)態(tài)和疾病中的作用
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