近紅外二區(qū)熒光探針的設(shè)計策略及應(yīng)用成果
在生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域，熒光探針一直是科研人員探索微觀世界的得力助手。近年來，近紅外二區(qū)熒光探針嶄露頭角，以其獨特的優(yōu)勢為生物成像帶來了全新變革，成為生命科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)診斷的新寵。今天，就讓我們深入了解一下這項前沿技術(shù)。
一、傳統(tǒng)困境與近紅外二區(qū)的突破
傳統(tǒng)熒光探針多在400nm - 900nm的可見光和近紅外一區(qū)工作，這個波段的光在生物組織中面臨重重阻礙。皮膚、脂肪等組織對其吸收和散射作用明顯，導(dǎo)致穿透深度有限，難以清晰展現(xiàn)深層組織的情況。就好比光線在濃霧中傳播，很快就被散射得失去方向，無法抵達(dá)更深處。這極大限制了對體內(nèi)深層病變的檢測和研究，對于一些早期隱匿性疾病，傳統(tǒng)熒光探針常常“力不從心”。 
圖1：無機稀土熒光納米探針
為突破這一困境，科研人員將目光投向波長900nm-1700nm的近紅外二區(qū)光。近紅外二區(qū)光就像一位“穿透高手”，能更有效地穿透生物組織，大大減少背景干擾，從而獲取更清晰、更準(zhǔn)確的圖像。它的出現(xiàn)，宛如在黑暗中為生物成像開辟了一條嶄新的“光明大道”。
二、近紅外二區(qū)熒光探針的設(shè)計策略
（一）分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移調(diào)控
分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）是近紅外二區(qū)熒光探針設(shè)計的關(guān)鍵策略之一。通過擴展共軛骨架、優(yōu)化電子供體（D）-受體（A）強度，科研人員可以巧妙地將吸收/發(fā)射波長紅移至近紅外二區(qū)。例如，在傳統(tǒng)菁類染料基礎(chǔ)上引入強電子給體，顯著增強分子內(nèi)部的電荷轉(zhuǎn)移能力，使分子在激發(fā)態(tài)中同時實現(xiàn)“局域激發(fā)”與“電荷轉(zhuǎn)移”，如同兩個緊密咬合的齒輪協(xié)同運作，成功將發(fā)射波長延伸至近紅外二區(qū)波段，實現(xiàn)了近紅外二區(qū)的熒光發(fā)射，為熒光分子的設(shè)計提供了全新思路。
（二）空間構(gòu)象與J-聚集效應(yīng)
分子平面化工程通過增強剛性結(jié)構(gòu)，減少非輻射衰變，提高熒光效率；而扭曲構(gòu)象則能在一定程度上平衡熒光亮度與波長紅移的矛盾。J-聚集策略利用超分子作用力，讓熒光探針的吸收峰紅移200-300 nm。基于苯并雙噻唑（BBT）的LZ - 1105探針，通過π-π堆疊實現(xiàn)1064 nm激發(fā)的近紅外二區(qū)b區(qū)（1500-1700 nm）發(fā)射，信噪比提升8倍，成像效果大幅提升。
圖2. 花菁染料FD-1080單體及其J-聚集體的性能測試。（a）FD-1080和DMPC的分子結(jié)構(gòu)式；（b）FD-1080單體和J-聚集體的歸一化吸收和發(fā)射波長；（c）FD-1080單體和J-聚集體的圓二色譜圖；（d）FD-1080單體和J-聚集體的熒光衰減曲線；（e）FD-1080 J-聚集體的TEM圖像、分子動力學(xué)模擬和J-聚集體示意圖。
（三）特殊骨架與染料修飾
1.BBT/TBZ/TQ骨架：利用強吸電子單元（如噻二唑）構(gòu)建D-A-D結(jié)構(gòu)，TBZ-3探針在1350nm激發(fā)下實現(xiàn)穿透3 cm肌肉組織的超深成像，讓深層肌肉組織的情況清晰可見。
2.花菁染料：引入環(huán)戊烯橋鏈穩(wěn)定polymethine鏈，ICG衍生物在1064 nm激發(fā)下的血管成像分辨率達(dá)25μm，為血管相關(guān)疾病的研究和診斷提供了高精度的成像手段。
3.BODIPY：氟化修飾使發(fā)射波長延伸至1300nm，用于腦膠質(zhì)瘤邊界精準(zhǔn)識別，助力腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療，提高手術(shù)切除的精準(zhǔn)度。
4.方酸菁染料：通過氨基酸修飾實現(xiàn)腎臟快速清除（90%在6小時內(nèi)），在發(fā)揮成像功能的同時，保障了診療的安全性，減少體內(nèi)殘留帶來的潛在風(fēng)險。
三、近紅外二區(qū)熒光探針的應(yīng)用成果
（一）腫瘤精準(zhǔn)診療
1.腫瘤早期檢測：近紅外二區(qū)熒光探針能實現(xiàn)對早期原位肝癌等腫瘤的靈敏活體成像。一種“關(guān)-開-關(guān)”近紅外二區(qū)熒光探針（NDPs），具有近乎理想的零初始熒光特性，可最大限度減少正常組織干擾信號，對早期原位肝癌檢測限低至5nM ，能夠在腫瘤還處于微小階段時就精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)。
圖3：小鼠腫瘤成像
2.腫瘤治療監(jiān)測：在腫瘤治療過程中，實時監(jiān)測治療效果至關(guān)重要。通過標(biāo)記腫瘤靶向藥物，近紅外二區(qū)熒光探針可以清晰顯示藥物在腫瘤組織中的分布和代謝情況，幫助醫(yī)生及時調(diào)整治療方案，提高治療效果。
（二）骨骼成像研究
中國科學(xué)院化學(xué)研究所研究團(tuán)隊設(shè)計的新型熒光探針分子，對骨組織具有良好的“親和力”。注射到小鼠體內(nèi)后，迅速聚集在骨組織中，尤其是關(guān)節(jié)、脊柱區(qū)域 。在熒光成像儀下，小鼠全身骨骼網(wǎng)絡(luò)輪廓清晰可見，如同給骨頭“點亮了燈”。這種成像方式不僅避免了傳統(tǒng)X光或CT的電離輻射風(fēng)險，還能動態(tài)觀察骨骼代謝過程、骨質(zhì)疏松等疾病的演變過程，為骨骼疾病的研究和治療提供了新的視角。
（三）手術(shù)導(dǎo)航輔助
上海交通大學(xué)樊春海團(tuán)隊研發(fā)的框架核酸熒光點（FDF dots），具有超高亮度、厘米級深層組織穿透性、高光穩(wěn)定性和良好的腫瘤滯留率 。應(yīng)用該材料可實現(xiàn)近單細(xì)胞水平的超高靈敏近紅外二區(qū)癌癥成像，并成功用于成像引導(dǎo)的微小腫瘤病灶的手術(shù)切除，幫助醫(yī)生在手術(shù)中更精準(zhǔn)地定位腫瘤，提高手術(shù)成功率，減少對正常組織的損傷。
圖4：熒光指導(dǎo)手術(shù)導(dǎo)航
四、數(shù)聯(lián)生物與近紅外二區(qū)熒光探針
上海數(shù)聯(lián)生物一直致力于推動生物成像技術(shù)的發(fā)展，在近紅外二區(qū)熒光探針領(lǐng)域有著深入的研究和豐富的實踐經(jīng)驗。我們提供一系列高品質(zhì)的近紅外二區(qū)熒光探針產(chǎn)品，涵蓋多種類型和功能，滿足不同科研和臨床需求。同時，我們還為客戶提供專業(yè)的技術(shù)支持和定制化解決方案，從實驗設(shè)計到結(jié)果分析，全方位助力科研人員開展相關(guān)研究工作。
五、未來展望
盡管近紅外二區(qū)熒光探針已經(jīng)取得了顯著的成果，但仍面臨一些挑戰(zhàn)，如生物降解性調(diào)控、標(biāo)準(zhǔn)化制備工藝等。不過，科研的腳步不會停歇。未來，新型AIE（聚集誘導(dǎo)發(fā)光）材料、雙模態(tài)探針（如PET-近紅外二區(qū)）和動態(tài)代謝追蹤技術(shù)將成為研發(fā)重點。相信在不久的將來，近紅外二區(qū)熒光探針將在疾病早期診斷、精確用藥、組織工程等更多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更大突破，為人類健康事業(yè)做出更大貢獻(xiàn)。
一、傳統(tǒng)困境與近紅外二區(qū)的突破
傳統(tǒng)熒光探針多在400nm - 900nm的可見光和近紅外一區(qū)工作，這個波段的光在生物組織中面臨重重阻礙。皮膚、脂肪等組織對其吸收和散射作用明顯，導(dǎo)致穿透深度有限，難以清晰展現(xiàn)深層組織的情況。就好比光線在濃霧中傳播，很快就被散射得失去方向，無法抵達(dá)更深處。這極大限制了對體內(nèi)深層病變的檢測和研究，對于一些早期隱匿性疾病，傳統(tǒng)熒光探針常常“力不從心”。
圖1：無機稀土熒光納米探針
二、近紅外二區(qū)熒光探針的設(shè)計策略
（一）分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移調(diào)控
分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）是近紅外二區(qū)熒光探針設(shè)計的關(guān)鍵策略之一。通過擴展共軛骨架、優(yōu)化電子供體（D）-受體（A）強度，科研人員可以巧妙地將吸收/發(fā)射波長紅移至近紅外二區(qū)。例如，在傳統(tǒng)菁類染料基礎(chǔ)上引入強電子給體，顯著增強分子內(nèi)部的電荷轉(zhuǎn)移能力，使分子在激發(fā)態(tài)中同時實現(xiàn)“局域激發(fā)”與“電荷轉(zhuǎn)移”，如同兩個緊密咬合的齒輪協(xié)同運作，成功將發(fā)射波長延伸至近紅外二區(qū)波段，實現(xiàn)了近紅外二區(qū)的熒光發(fā)射，為熒光分子的設(shè)計提供了全新思路。
（二）空間構(gòu)象與J-聚集效應(yīng)
分子平面化工程通過增強剛性結(jié)構(gòu)，減少非輻射衰變，提高熒光效率；而扭曲構(gòu)象則能在一定程度上平衡熒光亮度與波長紅移的矛盾。J-聚集策略利用超分子作用力，讓熒光探針的吸收峰紅移200-300 nm。基于苯并雙噻唑（BBT）的LZ - 1105探針，通過π-π堆疊實現(xiàn)1064 nm激發(fā)的近紅外二區(qū)b區(qū)（1500-1700 nm）發(fā)射，信噪比提升8倍，成像效果大幅提升。
圖2. 花菁染料FD-1080單體及其J-聚集體的性能測試。（a）FD-1080和DMPC的分子結(jié)構(gòu)式；（b）FD-1080單體和J-聚集體的歸一化吸收和發(fā)射波長；（c）FD-1080單體和J-聚集體的圓二色譜圖；（d）FD-1080單體和J-聚集體的熒光衰減曲線；（e）FD-1080 J-聚集體的TEM圖像、分子動力學(xué)模擬和J-聚集體示意圖。
1.BBT/TBZ/TQ骨架：利用強吸電子單元（如噻二唑）構(gòu)建D-A-D結(jié)構(gòu)，TBZ-3探針在1350nm激發(fā)下實現(xiàn)穿透3 cm肌肉組織的超深成像，讓深層肌肉組織的情況清晰可見。
2.花菁染料：引入環(huán)戊烯橋鏈穩(wěn)定polymethine鏈，ICG衍生物在1064 nm激發(fā)下的血管成像分辨率達(dá)25μm，為血管相關(guān)疾病的研究和診斷提供了高精度的成像手段。
3.BODIPY：氟化修飾使發(fā)射波長延伸至1300nm，用于腦膠質(zhì)瘤邊界精準(zhǔn)識別，助力腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療，提高手術(shù)切除的精準(zhǔn)度。
4.方酸菁染料：通過氨基酸修飾實現(xiàn)腎臟快速清除（90%在6小時內(nèi)），在發(fā)揮成像功能的同時，保障了診療的安全性，減少體內(nèi)殘留帶來的潛在風(fēng)險。
三、近紅外二區(qū)熒光探針的應(yīng)用成果
（一）腫瘤精準(zhǔn)診療
1.腫瘤早期檢測：近紅外二區(qū)熒光探針能實現(xiàn)對早期原位肝癌等腫瘤的靈敏活體成像。一種“關(guān)-開-關(guān)”近紅外二區(qū)熒光探針（NDPs），具有近乎理想的零初始熒光特性，可最大限度減少正常組織干擾信號，對早期原位肝癌檢測限低至5nM ，能夠在腫瘤還處于微小階段時就精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)。
圖3：小鼠腫瘤成像
（二）骨骼成像研究
中國科學(xué)院化學(xué)研究所研究團(tuán)隊設(shè)計的新型熒光探針分子，對骨組織具有良好的“親和力”。注射到小鼠體內(nèi)后，迅速聚集在骨組織中，尤其是關(guān)節(jié)、脊柱區(qū)域 。在熒光成像儀下，小鼠全身骨骼網(wǎng)絡(luò)輪廓清晰可見，如同給骨頭“點亮了燈”。這種成像方式不僅避免了傳統(tǒng)X光或CT的電離輻射風(fēng)險，還能動態(tài)觀察骨骼代謝過程、骨質(zhì)疏松等疾病的演變過程，為骨骼疾病的研究和治療提供了新的視角。
（三）手術(shù)導(dǎo)航輔助
上海交通大學(xué)樊春海團(tuán)隊研發(fā)的框架核酸熒光點（FDF dots），具有超高亮度、厘米級深層組織穿透性、高光穩(wěn)定性和良好的腫瘤滯留率 。應(yīng)用該材料可實現(xiàn)近單細(xì)胞水平的超高靈敏近紅外二區(qū)癌癥成像，并成功用于成像引導(dǎo)的微小腫瘤病灶的手術(shù)切除，幫助醫(yī)生在手術(shù)中更精準(zhǔn)地定位腫瘤，提高手術(shù)成功率，減少對正常組織的損傷。
圖4：熒光指導(dǎo)手術(shù)導(dǎo)航
上海數(shù)聯(lián)生物一直致力于推動生物成像技術(shù)的發(fā)展，在近紅外二區(qū)熒光探針領(lǐng)域有著深入的研究和豐富的實踐經(jīng)驗。我們提供一系列高品質(zhì)的近紅外二區(qū)熒光探針產(chǎn)品，涵蓋多種類型和功能，滿足不同科研和臨床需求。同時，我們還為客戶提供專業(yè)的技術(shù)支持和定制化解決方案，從實驗設(shè)計到結(jié)果分析，全方位助力科研人員開展相關(guān)研究工作。
五、未來展望
盡管近紅外二區(qū)熒光探針已經(jīng)取得了顯著的成果，但仍面臨一些挑戰(zhàn)，如生物降解性調(diào)控、標(biāo)準(zhǔn)化制備工藝等。不過，科研的腳步不會停歇。未來，新型AIE（聚集誘導(dǎo)發(fā)光）材料、雙模態(tài)探針（如PET-近紅外二區(qū)）和動態(tài)代謝追蹤技術(shù)將成為研發(fā)重點。相信在不久的將來，近紅外二區(qū)熒光探針將在疾病早期診斷、精確用藥、組織工程等更多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更大突破，為人類健康事業(yè)做出更大貢獻(xiàn)。
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