七鰓鰻單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜揭示Natterin誘導(dǎo)白色脂肪組織的褐變研究

期刊：Nature communications
影響因子：15.7
主要技術(shù)：scRNA-seq、snRNA-seq

導(dǎo)語(yǔ)
七鰓鰻作為一種無(wú)頜脊椎動(dòng)物，在理解脊椎動(dòng)物進(jìn)化方面扮演著關(guān)鍵角色。然而，由于缺乏對(duì)多種七鰓鰻器官的細(xì)胞學(xué)研究，阻礙了該領(lǐng)域的進(jìn)展。因此，本研究構(gòu)建了一個(gè)包含 604460 個(gè)細(xì)胞核和 70 種細(xì)胞類(lèi)型的綜合細(xì)胞圖譜，涵蓋了 14 個(gè)七鰓鰻組織樣本。跨物種的細(xì)胞進(jìn)化比較表明，大多數(shù)七鰓鰻細(xì)胞類(lèi)型與有頜脊椎動(dòng)物的同源。盡管七鰓鰻缺乏實(shí)質(zhì)器官，但我們發(fā)現(xiàn)了腺泡樣和胰島樣細(xì)胞群，這為脊椎動(dòng)物胰腺功能的證據(jù)提供了依據(jù)。此外，我們研究了七鰓鰻免疫細(xì)胞群的異質(zhì)性。Natterin 在顆粒細(xì)胞中高度表達(dá)，定位于脂滴中。我們還開(kāi)發(fā)了一種表達(dá) Natterin 的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，以闡明 Natterin 在脂質(zhì)代謝中的作用，從而誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變。這些發(fā)現(xiàn)闡明了脊椎動(dòng)物的細(xì)胞進(jìn)化，并推進(jìn)了我們對(duì)七鰓鰻脂肪組織可塑性和代謝調(diào)節(jié)的理解。

主要技術(shù)
scRNA-seq、snRNA-seq

研究結(jié)果
1. 通過(guò)綜合細(xì)胞圖譜揭示的組織與細(xì)胞特征
我們從 30 條七鰓鰻幼體中全面采集了 14 種組織，并使用 scRNA-seq 和snRNA-seq 技術(shù)進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序和單核測(cè)序（圖 1a）。總共獲得了 604460 個(gè)細(xì)胞/核。從血液中的 130654 個(gè)到大腦中的 5813 個(gè)，細(xì)胞數(shù)量在不同組織中有所不同（圖 1b、c）。此外，UMAP揭示了每個(gè)組織的不同簇，來(lái)自同一系統(tǒng)的組織表現(xiàn)出更緊密的聚類(lèi)模式（圖 1b、d）。我們使用已報(bào)道的標(biāo)記物和高度表達(dá)的基因?qū)⑦@些細(xì)胞簇分配到所有組織的全局 UMAP 視圖中的 70 種細(xì)胞類(lèi)型（圖 1d）。因此，我們成功地構(gòu)建了七鰓鰻的綜合細(xì)胞圖譜，這使我們能夠進(jìn)一步分析所有七鰓鰻組織的細(xì)胞特征。

構(gòu)建的細(xì)胞圖譜被用來(lái)闡明七鰓鰻組織的細(xì)胞特征。腎小球細(xì)胞、近端小管、集合管、間質(zhì)細(xì)胞、遠(yuǎn)端小管、亨氏環(huán)和髓袢細(xì)胞等組織特異性細(xì)胞僅分布在腎臟中（圖 1d）。同樣，我們?cè)诟闻K中觀察到組織特異性細(xì)胞，包括膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞，以及肝星狀細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、造血干細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞（圖 1d）。肝星狀細(xì)胞在維生素 A 儲(chǔ)存、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、纖維化、肝臟再生調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。同樣，庫(kù)普弗細(xì)胞是專(zhuān)門(mén)的巨噬細(xì)胞，促進(jìn)肝臟免疫反應(yīng)、清除病原體和毒素、維持肝臟組織完整性以及調(diào)節(jié)肝臟炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)。我們的細(xì)胞圖譜揭示的細(xì)胞組成，提供了對(duì)七鰓鰻細(xì)胞的詳細(xì)且前所未有的圖解。

然后，我們比較了不同組織中的細(xì)胞類(lèi)型。在鑒定的 70 種細(xì)胞類(lèi)型中，包括內(nèi)皮細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞在內(nèi)的 22 種細(xì)胞類(lèi)型在不同的組織中被發(fā)現(xiàn)（圖 1d）。像心肌細(xì)胞和膽管細(xì)胞這樣的 48 種細(xì)胞類(lèi)型是組織特異性的。我們使用內(nèi)皮細(xì)胞作為例子來(lái)探索這些細(xì)胞類(lèi)型的特征。內(nèi)皮細(xì)胞存在于各種組織中，包括心臟、腎臟、肝臟、尾鰭、上位體、脊索、鰓、背鰭、肌肉、皮膚和大腦（圖 1d）。盡管它們不具有特異性，但內(nèi)皮細(xì)胞在不同組織中有所不同。使用基于GSVA的 439 個(gè)血管相關(guān)基因的精選集對(duì)高度表達(dá)的基因進(jìn)行功能富集分析也反映了組織特異性血管內(nèi)皮細(xì)胞的不同功能。腦內(nèi)皮細(xì)胞中的環(huán)核苷酸代謝過(guò)程被證明可以調(diào)節(jié)血管張力、血腦屏障完整性、腦血流量和通透性。相比之下，肝臟內(nèi)皮細(xì)胞中的補(bǔ)體和凝血級(jí)聯(lián)通路調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血級(jí)聯(lián)、止血和炎癥。

圖1

2. 通過(guò)跨物種比較追蹤細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)化方向
細(xì)胞類(lèi)型的鑒定使我們能夠檢查以前未探索的組織和器官。我們根據(jù)七鰓鰻物種的可用細(xì)胞圖譜將七鰓鰻細(xì)胞類(lèi)型與小鼠和人類(lèi)細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行對(duì)齊。這三個(gè)物種之間的細(xì)胞表現(xiàn)出高度相似性，表明存在共同的細(xì)胞血統(tǒng)。例如，七鰓鰻上皮細(xì)胞表現(xiàn)出與哺乳動(dòng)物肺泡 II 型細(xì)胞非常相似，而七鰓鰻橈側(cè)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出與哺乳動(dòng)物少突膠質(zhì)細(xì)胞的高度相似性。此外，七鰓鰻變異淋巴細(xì)胞受體 B （VLRB） 細(xì)胞與哺乳動(dòng)物 B 細(xì)胞顯著相似。我們鑒定了 92 個(gè)七鰓鰻胰島樣細(xì)胞（表達(dá)標(biāo)記基因 Ins、Cpe 和 Epas1）19 和 689 個(gè)腺泡樣細(xì)胞（表達(dá)標(biāo)記基因 Ctrb1 和 Cel），它們與來(lái)自小鼠和人類(lèi)的胰腺特異性細(xì)胞對(duì)齊，盡管七鰓鰻缺乏明顯的胰腺。這些細(xì)胞定位于腸道（圖 2a），表明七鰓鰻的腸道可能實(shí)現(xiàn)的胰腺功能。我們收集了先前報(bào)道參與脊椎動(dòng)物胰腺發(fā)育和代謝的基因集，并描述了它們?cè)谄喏w鰻胰島樣細(xì)胞和腺泡樣細(xì)胞中的表達(dá)特征，與小鼠和人胰腺細(xì)胞相比。標(biāo)志性胰腺β細(xì)胞特異性基因在七鰓鰻胰島樣細(xì)胞中特異性表達(dá)，而naba基體增生胰島和黑板胰腺白細(xì)胞衰老特異性基因在腺泡樣細(xì)胞中特異性表達(dá)。我們對(duì)七鰓鰻腸的橫截面進(jìn)行了HE染色和FISH，以驗(yàn)證這些物種中胰腺樣細(xì)胞的位置。同樣，通過(guò)FISH驗(yàn)證了腸道中Ctrb1、Cel和Pnliprp2的表達(dá)。同樣，免疫組化結(jié)果顯示腸道內(nèi)胰島素的強(qiáng)烈陽(yáng)性信號(hào)，與FISH結(jié)果一致（圖 2b）。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明了七鰓鰻腸道可能的完整胰腺功能，為七鰓鰻器官組織和功能以及脊椎動(dòng)物器官進(jìn)化提供了見(jiàn)解。

我們使用細(xì)胞圖譜對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行了廣泛的分析，以闡明七鰓鰻的免疫特征和脊椎動(dòng)物免疫系統(tǒng)的進(jìn)化。我們圖譜中包含的 280636 個(gè)免疫細(xì)胞被聚集成不同的細(xì)胞類(lèi)型，包括 68924 個(gè)粒細(xì)胞、58622 個(gè) VLRA/C 細(xì)胞（Vlra 和 Vlrc 在同一簇中表達(dá)）、44116 個(gè) VLRB 細(xì)胞、30894 個(gè)單核細(xì)胞、5469 個(gè)中性粒細(xì)胞、4875 個(gè)樹(shù)突狀細(xì)胞、2197 個(gè) pDC 細(xì)胞、1213 個(gè)髓系細(xì)胞和 1074 個(gè) Kupffer 細(xì)胞（圖 2c）。這些細(xì)胞類(lèi)型表現(xiàn)出基于細(xì)胞類(lèi)型和組織起源的聚類(lèi)模式（圖 2c，d）。然后，我們將七鰓鰻免疫細(xì)胞類(lèi)型與小鼠免疫細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行比對(duì)，可變淋巴細(xì)胞受體 （VLR） 細(xì)胞是七鰓鰻所獨(dú)有的。相比之下，七鰓鰻 VLR 細(xì)胞和小鼠 T/B 細(xì)胞共享同源基因，包括 Syk、Map3k1 和 Pik3cd。此外，它們的平均表達(dá)水平表現(xiàn)出VLR或T/B細(xì)胞特有的相似模式，與其他免疫細(xì)胞類(lèi)型相似。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了七鰓鰻 VLRB 細(xì)胞和脊椎動(dòng)物 B 細(xì)胞之間的相似性，以及七鰓鰻 VLRA/C 細(xì)胞與 T 細(xì)胞的同源性。此外，VLRB細(xì)胞共表達(dá)巨噬細(xì)胞相關(guān)基因，如Csf1r。免疫熒光測(cè)定進(jìn)一步證實(shí)了這一觀察結(jié)果，表明 VLRB 細(xì)胞可能與脊椎動(dòng)物巨噬細(xì)胞具有相似的功能或具有共同的生理特征。這些結(jié)果為七鰓鰻的免疫細(xì)胞多樣性提供了寶貴的見(jiàn)解，并證明了 VLRB 細(xì)胞的潛在功能作用和進(jìn)化。

粒細(xì)胞是七鰓鰻中最豐富的免疫細(xì)胞群（圖 2c），包括四種不同的亞型：Thbs1+、Retn+、Haaf+ 和 Aldh1a1+（圖 2e）. 主要與炎癥、組織重塑、傷口愈合和病原體反應(yīng)相關(guān)的途徑相關(guān)的基因在這些細(xì)胞中高度表達(dá)。特別是，Retn+粒細(xì)胞表現(xiàn)出類(lèi)似于下頜脊椎動(dòng)物巨噬細(xì)胞的特征，在中性粒細(xì)胞脫顆粒、基質(zhì)金屬蛋白酶和白細(xì)胞脫顆粒中表現(xiàn)出功能富集。這些觀察結(jié)果有力地支持將這些細(xì)胞鑒定為粒細(xì)胞。此外，這些發(fā)現(xiàn)表明七鰓鰻粒細(xì)胞具有血細(xì)胞樣細(xì)胞和巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞的組合特征，使它們能夠激活免疫反應(yīng)。
 

圖2

3. Natterin介導(dǎo)小鼠鐵依賴(lài)性 WAT 褐變
Natterin是粒細(xì)胞亞群中差異表達(dá)最顯著的基因（圖 2f，g）。通過(guò)免疫熒光和免疫組織化學(xué)進(jìn)一步表征了Natterin在各種組織中的表達(dá)譜，這些結(jié)果支持Natterin對(duì)脂滴的定位（圖 2h）。Natterin是一種古老的先天免疫相關(guān)基因，分布廣泛，并在植物、真菌、無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物等各種物種中經(jīng)歷了獨(dú)特的進(jìn)化。Natterin 存在于多種七鰓鰻、射線鰭魚(yú)、爬行動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)中，但在盲鰻、軟骨魚(yú)、肺魚(yú)、兩棲動(dòng)物（Rana temporaria、Pelobates cultripes、Pelobates fuscus 和 Pleurodeles waltl 除外）和哺乳動(dòng)物（針鼴除外）中不存在，我們預(yù)測(cè)了六個(gè)代表性物種的Natterin結(jié)構(gòu)，在凝集素結(jié)構(gòu)域和哺乳動(dòng)物特異性螺旋的結(jié)構(gòu)上顯示出顯著差異（圖 3a）。這些發(fā)現(xiàn)表明，隨著物種的進(jìn)化，Natterin 存在不同的進(jìn)化進(jìn)程和功能變異。
 

圖3

根據(jù)我們的scRNA-seq數(shù)據(jù)，我們觀察到粒細(xì)胞中也表達(dá)Plin2基因的Natterin（圖 3b）。雖然 Natterin 被廣泛認(rèn)為是一種參與宿主防御的免疫分子，但其參與脂質(zhì)代謝的探索較少。因此，我們從七鰓鰻組織中提取并分析了脂滴（圖 2h）。在七鰓鰻細(xì)胞中觀察到類(lèi)似白色脂肪細(xì)胞的大脂滴和類(lèi)似棕色脂肪細(xì)胞的較小多房脂滴。棕色脂肪細(xì)胞表現(xiàn)出中央細(xì)胞核和高線粒體密度，表明代謝狀態(tài)活躍。為了研究 Natterin 在脂質(zhì)調(diào)節(jié)中的潛在作用，我們開(kāi)發(fā)了一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型（Cre;Natterin）與飲食誘導(dǎo)的高脂肥胖，以進(jìn)一步闡明 Natterin 在脂肪組織中的作用。該模型使用 Cre-loxp 系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了 Natterin 的脂肪組織特異性表達(dá)（圖 3c、d）。在第 18 周，我們給予他莫昔芬以誘導(dǎo) Cre 中 Natterin 的表達(dá);Natterin 小鼠，隨后在第 19 周評(píng)估 Natterin 和 Ucp1 的表達(dá)（圖3d）。我們觀察到 Cre 和 Cre 之間的體重存在顯著差異。電鏡顯示Cre;Natterin小鼠表現(xiàn)出分裂成幾個(gè)具有高線粒體含量的小多室脂滴（圖 3h）。這些形態(tài)變化是WAT褐變的特征。此外，我們檢測(cè)到UCP1和幾個(gè)與WAT褐變相關(guān)的標(biāo)記基因的高表達(dá)，如PGC1α和BMP7（圖 3i），表明 Natterin 可以誘導(dǎo)WAT的褐變。此外，紅外成像和涉及冷暴露和熱中性的實(shí)驗(yàn)表明，在 Natterin 過(guò)表達(dá)后，脂肪組織（WAT和BAT）的產(chǎn)熱能力顯著增加（圖 3j、k）。這些結(jié)果表明， Natterin 在體內(nèi)誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱。

我們?cè)谛∈笊砩线M(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，使用三種注射方法測(cè)試不同劑量的 Natterin 的效果。Natterin 表現(xiàn)出與市售減肥藥奧利司他（對(duì)照：46.24 ± 0.68 g，NATTERIN：22.63 ± 1.63 g，奧利司他：21.65 ± 1.65 g）表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)男Ч�，皮下注射是最有效的方法�?Natterin 誘導(dǎo)的體重減輕伴隨著WAT褐變，如WB、HE染色和UCP1、PLIN2和COX IV（線粒體的標(biāo)記基因）的免疫組織化學(xué)分析所證明的那樣（圖 3m，n）。此外，我們發(fā)現(xiàn)皮下注射低劑量（125 μg/kg）的 Natterin 不會(huì)引起任何器官損傷，引發(fā)鐵死亡和炎癥反應(yīng)（圖 3m）。這表明，使用低劑量 Natterin 的肥胖小鼠體重減輕不是由于它們的免疫功能。

4. Natterin 影響 WAT褐變的潛在細(xì)胞機(jī)制
為了闡明 Natterin 對(duì)WAT影響的潛在細(xì)胞機(jī)制，我們研究了用這種蛋白質(zhì)處理后WAT細(xì)胞中Fe2+水平的顯著增加（圖 4a）。我們提出 Natterin 介導(dǎo) WAT 細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鐵過(guò)載。我們使用 Biacore 技術(shù)發(fā)現(xiàn)了這種蛋白質(zhì)與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 （TFR1） 的強(qiáng)大結(jié)合能力（圖 4b）。免疫熒光分析顯示，皮下注射 125 μg/kg 重組 Natterin 進(jìn)行體內(nèi)和體外研究的小鼠的 WAT 中 Natterin 和 TFR1 的共定位（圖 4c）。結(jié)果表明， Natterin 在白色脂肪細(xì)胞膜表面大量積累，其中 Natterin（綠色熒光）高度集中在 TFR1 陽(yáng)性（紅色熒光）區(qū)域。ATGL介導(dǎo)的脂肪分解導(dǎo)致脂滴分解，游離脂肪酸的產(chǎn)生可以激活UCP1功能。我們進(jìn)一步分析了ATGL（脂肪分解標(biāo)志物）、DRP1（線粒體裂變標(biāo)志物）和CPT1A（線粒體脂肪酸代謝中的限速酶）響應(yīng) Natterin 對(duì)TFR1的調(diào)節(jié)的表達(dá)（圖 4d）。這表明 Natterin 在 TFR1 介導(dǎo)鐵依賴(lài)性細(xì)胞內(nèi)褐變分子機(jī)制中發(fā)揮作用。
 

圖4

我們開(kāi)發(fā)了一種用檸檬酸鐵銨（FAC）、去鐵胺（DFO）和二氫青蒿素（DHA）處理的小鼠模型，以評(píng)估鐵代謝對(duì)WAT細(xì)胞的影響（圖 4e，f）。FAC 和 DFO 是分別促進(jìn)和抑制細(xì)胞內(nèi)鐵含量的鐵調(diào)節(jié)劑，而 DHA 抑制 TFR1。FAC促進(jìn) Natterin 介導(dǎo)的白色脂肪褐變，DHA抑制 Natterin 介導(dǎo)的褐變，同時(shí)抑制TFR1，這兩個(gè)過(guò)程都是劑量依賴(lài)性的。我們的結(jié)果顯示，在TFR1的正向和負(fù)向調(diào)控下，這些標(biāo)記物的表達(dá)發(fā)生了一致的變化（圖 4g），表明細(xì)胞鐵水平的增加促進(jìn)了ATGL介導(dǎo)的脂肪分解，導(dǎo)致通過(guò)白色脂肪細(xì)胞的分解形成許多小脂滴。ATGL介導(dǎo)的脂肪分解產(chǎn)生游離脂肪酸，并能激活脂肪細(xì)胞線粒體的解偶聯(lián)功能。此外，線粒體裂變因子DRP1表達(dá)的上調(diào)促進(jìn)了線粒體增殖，最終促進(jìn)了白色脂肪細(xì)胞的褐變。這種褐變過(guò)程表明， Natterin 促進(jìn)了線粒體內(nèi)膜中 UCP1 的表達(dá)，并且 UCP1 介導(dǎo)了未偶聯(lián)的氧化磷酸化，以線粒體產(chǎn)生的 ATP 的化學(xué)能作為熱量釋放出來(lái)。 Natterin 介導(dǎo)線粒體裂變和解偶聯(lián)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞代謝。這些發(fā)現(xiàn)表明， Natterin 通過(guò)與 TFR1 相互作用并誘導(dǎo)顯著的代謝重編程來(lái)介導(dǎo) WAT 細(xì)胞中的鐵積累。這種重編程包括增強(qiáng)脂肪分解和線粒體生物發(fā)生，有助于白色脂肪細(xì)胞的褐變并可能改善代謝特征。

結(jié)語(yǔ)
在這項(xiàng)研究中，我們使用scRNA-seq和snRNA-seq技術(shù)構(gòu)建了七鰓鰻器官的綜合細(xì)胞圖譜。我們進(jìn)一步比較了七鰓鰻和有頜脊椎動(dòng)物之間的細(xì)胞組成和相似性。七鰓鰻和有頜脊椎動(dòng)物之間共享幾種同源細(xì)胞類(lèi)型，盡管解剖學(xué)存在差異，但功能相似。特別是，我們?cè)谄喏w鰻的腸道中鑒定了腺泡樣和胰島樣細(xì)胞類(lèi)型，表明即使在這些生物體沒(méi)有胰腺的情況下，也會(huì)出現(xiàn)葡萄糖調(diào)節(jié)功能。胰腺細(xì)胞聚集成簇，分散在腸壁和管子與食道的交界處。我們的研究結(jié)果闡明了七鰓鰻的進(jìn)化適應(yīng)，并為與有頜脊椎動(dòng)物相比，其細(xì)胞組成的功能異同提供了寶貴的見(jiàn)解。盡管已經(jīng)確定了七鰓鰻和有頜脊椎動(dòng)物之間的同源細(xì)胞類(lèi)型，但驅(qū)動(dòng)這些相似性的分子機(jī)制及其進(jìn)化意義仍有待充分探索。

除了建立七鰓鰻的細(xì)胞景觀外，我們還評(píng)估了免疫細(xì)胞。我們分類(lèi)了4種粒細(xì)胞亞型，它們不僅富集于免疫相關(guān)途徑，而且還具有脂肪細(xì)胞分化調(diào)節(jié)和冷誘導(dǎo)產(chǎn)熱的作用，提示七鰓鰻粒細(xì)胞可能參與脂質(zhì)代謝。 Natterin  在 WAT 褐變中的作用的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了七鰓鰻免疫蛋白的多功能性，并揭示了這些生物體調(diào)節(jié)其代謝過(guò)程的潛在機(jī)制。IL-27 通過(guò)直接靶向脂肪細(xì)胞、促進(jìn)產(chǎn)熱、增強(qiáng)代謝功能以及提供預(yù)防肥胖的保護(hù)，在 WAT 褐變中起著至關(guān)重要的作用。這表明 Natterin 可能在七鰓鰻中發(fā)揮類(lèi)似的功能。IL-27通過(guò)免疫信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)代謝活性的調(diào)控機(jī)制為探索 Natterin 的代謝作用提供了相關(guān)框架。這表明免疫蛋白不僅介導(dǎo)免疫反應(yīng)，還可能通過(guò)與脂肪細(xì)胞的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)代謝過(guò)程。這些見(jiàn)解強(qiáng)調(diào)了七鰓鰻免疫系統(tǒng)與新陳代謝之間的相互作用，并支持 Natterin 作為代謝調(diào)節(jié)劑的潛在作用。

WAT 的褐變是指主要儲(chǔ)存脂肪的白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為代謝活躍并產(chǎn)生熱量的米色或棕色脂肪細(xì)胞。Natterin 通過(guò)靶向人體內(nèi)一種關(guān)鍵的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 TFR1 觸發(fā)鐵依賴(lài)性 WAT 褐變過(guò)程。TFR1 調(diào)節(jié)棕色和米色脂肪細(xì)胞中的鐵穩(wěn)態(tài)、產(chǎn)熱和命運(yùn)決定。這表明 Natterin 通過(guò)與 TFR1 結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)七鰓鰻的鐵代謝過(guò)程。WAT 褐變的激活會(huì)增加能量消耗，因?yàn)槊咨�或棕色脂肪�?xì)胞的代謝更活躍，可以燃燒儲(chǔ)存的脂肪以產(chǎn)生熱量。能量消耗的增加可能有助于維持體重。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了免疫蛋白的多功能性及其在調(diào)節(jié)代謝過(guò)程中的潛在參與，從而為制定解決代謝相關(guān)問(wèn)題的策略提供了理論基礎(chǔ)。

最近的研究越來(lái)越強(qiáng)調(diào)免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)代謝過(guò)程，特別是脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)方面的關(guān)鍵作用。除了病原體防御之外，免疫細(xì)胞還通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子影響代謝途徑。例如，IL-6、IL-12和IL-27等白細(xì)胞介素不僅是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，還有助于脂肪組織重塑和能量消耗，特別是通過(guò)將 WAT 褐變?yōu)榇�謝活性的棕色或米色脂肪細(xì)胞。我們的研究表明 Natterin 在驅(qū)動(dòng) WAT 褐變方面具有潛在作用，并提出免疫蛋白可能通過(guò)與鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 TFR1 的相互作用來(lái)影響脂質(zhì)代謝。這種免疫代謝串?dāng)_可能代表了一種重要的進(jìn)化適應(yīng)，其中免疫信號(hào)通路有助于調(diào)節(jié)能量消耗，以支持環(huán)境適應(yīng)，例如寒冷氣候下的體溫調(diào)節(jié)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明這些免疫代謝相互作用背后的分子機(jī)制，并追蹤它們?cè)谖锓N之間的進(jìn)化意義。這些見(jiàn)解可以增強(qiáng)我們對(duì)免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)新陳代謝、適應(yīng)性生理反應(yīng)及其對(duì)全身能量平衡的更廣泛影響方面的多功能作用的理解。

總體而言，我們的研究結(jié)果提供了七鰓鰻器官的綜合細(xì)胞圖譜，為該物種的細(xì)胞組成和進(jìn)化提供了見(jiàn)解。這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了七鰓鰻作為模式生物研究脊椎動(dòng)物進(jìn)化、免疫系統(tǒng)功能以及治療發(fā)現(xiàn)潛力的重要性。

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