2025諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)史

美國科學(xué)家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本科學(xué)家坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)，獲得 2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

每天，我們的免疫系統(tǒng)都在抵御成千上萬試圖入侵身體的微生物。這些入侵者形態(tài)各異，許多甚至通過模仿人體細(xì)胞來“偽裝”自己。那么，免疫系統(tǒng)是如何區(qū)分“敵我”，決定哪些目標(biāo)需要攻擊、哪些需要保護(hù)的呢？

這涉及到一種重要的免疫學(xué)概念——外周免疫耐受（Peripheral tolerance）。

免疫耐受是指機(jī)體對特定抗原（包括自身抗原與外源抗原）的免疫反應(yīng)被抑制的一種狀態(tài)——既要有效抵御病原體的侵襲，又要避免攻擊自身組織。外周免疫耐受是繼中樞耐受后的第二層機(jī)制，發(fā)生于周邊免疫組織（即胸腺和骨髓以外），旨在將針對自體抗原又逃脫中樞耐受的T細(xì)胞與B細(xì)胞篩除，避免其導(dǎo)致自體免疫疾病。此外，外周性耐受亦可避免免疫系統(tǒng)對無害的過敏原起反應(yīng)。

免疫耐受理論的發(fā)展歷程
免疫耐受理論的發(fā)現(xiàn)與完善是一個漫長的過程。

1938年
Traub 將淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）接種至小鼠胚胎體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這些小鼠可以終身攜帶病毒，并且在成年后再次感染同種病毒時無法產(chǎn)生中和抗體。

1945年
Owen 觀察到具有不同遺傳背景的雙卵雙胞胎擁有不同的血型抗原。然而，當(dāng)這對雙胞胎的胎盤血管系統(tǒng)相連、血液相互混合時，它們并不會發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，而是形成了一種自然的共生狀態(tài)。出生后，每個雙胞胎體內(nèi)都同時存在來自另一方的不同血型紅細(xì)胞，這種現(xiàn)象被稱為嵌合體（chimerism）。

隨后，Billingham 等人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：如果個體在胚胎期接觸到自身特異性抗原，那么它們在出生后進(jìn)行皮膚移植時不會發(fā)生排斥反應(yīng)，因為在胚胎發(fā)育過程中已誘導(dǎo)出免疫耐受。

1957年
Burnet 等人提出，這種免疫耐受的形成與免疫系統(tǒng)早期發(fā)育階段接觸抗原所引起的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的喪失或失活有關(guān)�；�于這一認(rèn)識，他們提出了著名的“克隆選擇理論（clonal selection theory）”：機(jī)體內(nèi)預(yù)先存在具有不同抗原識別受體的免疫細(xì)胞，不同抗原選擇性地激活相應(yīng)受體，從而誘導(dǎo)克隆性激活、增殖與分化，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。而如果免疫系統(tǒng)在胚胎期暴露于抗原，則會導(dǎo)致相關(guān)克隆被刪除或抑制，從而形成免疫耐受。

1959年
Lederberg 等人對克隆選擇理論進(jìn)行了完善，提出機(jī)體內(nèi)攜帶抗原的免疫細(xì)胞在決定免疫耐受或免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，這一結(jié)果取決于免疫細(xì)胞的成熟程度。

1960年
Sir Frank Macfarlane Burnet和Peter B. Medawar因“獲得性免疫耐受的發(fā)現(xiàn)”而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。Burnet后來修正了他的理論，加入了負(fù)選擇，即通過從免疫庫中去除不需要的T細(xì)胞來實現(xiàn)自身獲得性免疫耐受（Burnet 1962; Burnet 1969）。

1964年
Mitchison發(fā)表了一項重要研究，他通過在成年小鼠中控制性地暴露抗原，成功誘導(dǎo)了免疫耐受，從而極大地推動了人們對免疫調(diào)控機(jī)制的理解。

1980年
Nossal 和 Pike向新生或妊娠期小鼠體內(nèi)注射熒光素標(biāo)記的人γ球蛋白（tolerogen），并在出生后1–6周檢測脾臟中B細(xì)胞與耐受原之間的相互作用。結(jié)果表明，盡管高劑量和低劑量耐受原均能誘導(dǎo)B細(xì)胞功能抑制，但B細(xì)胞受體的親和力并未受到影響�；�于這一觀察，Nossal 強(qiáng)調(diào)了克隆失能（clonal anergy） 概念的重要性。

到了 1995 年，坂口志文發(fā)表了一項 具有里程碑意義的研究。當(dāng)時，許多研究者堅信免疫耐受僅源于胸腺中潛在有害免疫細(xì)胞被清除的過程，即“中樞耐受”。然而，坂口志文發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的調(diào)控遠(yuǎn)比這復(fù)雜，他鑒定出一種此前未知的免疫細(xì)胞類型——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg cells），它們在維持外周免疫耐受和防止過度免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
 

▲調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）抑制促炎反應(yīng)的機(jī)制

1）通過釋放穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzymes）誘導(dǎo)靶細(xì)胞進(jìn)入凋亡途徑。
2）Treg來源的CD25通過清除IL-2，導(dǎo)致CD4⁺/CD8⁺效應(yīng)性T細(xì)胞的活化減少，從而誘導(dǎo)其凋亡。
3）Treg表面的CTLA-4與抗原呈遞細(xì)胞（APCs）上的共刺激分子CD80/86相互作用，阻止APCs有效激活效應(yīng)性T細(xì)胞。CTLA-4也可直接與效應(yīng)性T細(xì)胞表面的CD80/86相互作用。
4）表達(dá)PD-1的Tregs可抑制自反應(yīng)性及異源反應(yīng)性B細(xì)胞對其他T細(xì)胞的刺激。
5）Treg表達(dá)的CD39將ATP轉(zhuǎn)化為AMP，CD73進(jìn)一步將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷（adenosine），從而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的活性。
6）Tregs通過分泌IL-10、IL-35和TGF-β來增強(qiáng)免疫抑制作用。

2001年，瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）作出了第二項關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)——他們揭示了為何一種特定的小鼠品系極易罹患自身免疫病。研究表明，這種小鼠的一個名為 Foxp3 的基因存在突變。他們還進(jìn)一步證明，人類該基因的突變會導(dǎo)致一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病——IPEX綜合征。
 

▲瑪麗·E·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾的發(fā)現(xiàn)圖源：©諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會

兩年后，坂口志文將這些發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來，證明 Foxp3 基因 控制著他在1995年發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T Cells, Tregs）的發(fā)育。它們負(fù)責(zé)監(jiān)督其他免疫細(xì)胞，確保免疫系統(tǒng)對自身組織保持耐受。
 

▲調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用。圖源：©諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會

Treg細(xì)胞的特征與細(xì)微差別
當(dāng)研究人員區(qū)分不同類型的T細(xì)胞時，通常會依據(jù)其表面所攜帶的蛋白質(zhì)。輔助性T細(xì)胞（Helper T cells）可通過一種名為 CD4 的蛋白識別，殺傷性T細(xì)胞（Killer T cells）則以 CD8 為特征，而 Treg 細(xì)胞不僅表面帶有CD4，還攜帶另一種名為 CD25 的蛋白。

▲坂口志文定義了一類新的T細(xì)胞。圖源：©諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會

FOXP3 作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控著大量基因的表達(dá)，這些基因決定了Treg細(xì)胞的發(fā)育及功能特性，包括其抑制能力。缺乏功能性Foxp3/FOXP3基因的小鼠和人類，如scurfy小鼠品系和臨床上的IPEX綜合征患者，會出現(xiàn)致命性的多器官自身免疫，凸顯了Treg細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中的基礎(chǔ)性作用。

隨著FOXP3的鑒定，研究者能夠利用流式細(xì)胞術(shù)和遺傳學(xué)工具精準(zhǔn)地識別和研究Treg細(xì)胞。這一進(jìn)展促進(jìn)了其他 Treg 亞群的發(fā)現(xiàn)，例如外周誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞（pTregs），它們在特定條件下于外周組織中發(fā)育。此外，通過提供適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子刺激（通常為高劑量IL-2和TGFβ），可以在體外由常規(guī)CD4+ T細(xì)胞生成所謂的誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞（iTregs）；然而，iTregs通常比胸腺來源的Treg細(xì)胞（tTregs）表達(dá)FOXP3更不穩(wěn)定。

隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)人類 Treg 細(xì)胞比小鼠Treg細(xì)胞表現(xiàn)出更復(fù)雜的特性。例如，在活化的常規(guī)人CD4+ T細(xì)胞中也能檢測到低水平的FOXP3表達(dá)（Gavin 等 2006；Walker 等 2003）。Treg細(xì)胞在胸腺中的選擇機(jī)制，包括是否存在親和力閾值決定T細(xì)胞是克隆性刪除還是進(jìn)入Treg細(xì)胞譜系，或是親和力強(qiáng)度或其他環(huán)境因素影響選擇結(jié)果，仍是研究熱點（Cozzo Picca 等 2011；Lee 等 2012）。

臨床上靶向Treg細(xì)胞的方法
Treg 細(xì)胞的功能涵蓋了從維持自身耐受、防止自身免疫，到妊娠期防止胎兒排斥、控制慢性炎癥，以及在感染性疾病中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以避免過度免疫反應(yīng)造成的損害等多個方面。盡管Treg細(xì)胞療法尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用，但已有多種調(diào)控其活性的策略正在研究中，包括：

• 體外擴(kuò)增多克隆Treg細(xì)胞：例如通過IL-2刺激擴(kuò)增，然后再回輸至體內(nèi)（Bender 等 2024）。
• 嵌合抗原受體Treg細(xì)胞（CAR-Tregs）：通過基因工程讓Treg細(xì)胞表達(dá)由靶向抗體域組成的嵌合受體，旨在通過將調(diào)節(jié)活性定向到特定解剖部位來抑制炎癥（Wardell 等 2025）。
• T細(xì)胞受體Treg細(xì)胞（TCR-Tregs）：基因工程使Treg細(xì)胞表達(dá)針對已知致病表位的特異性TCR，例如乳糜瀉（Porret 等 2025）。
• 體內(nèi)擴(kuò)增Treg細(xì)胞：可使用低劑量IL-2或IL-2受體激動劑Rezpegaldesleukin。在一項隨機(jī)對照試驗中，Rezpegaldesleukin在中度至重度特應(yīng)性皮炎患者中顯示了療效（Silverberg 等 2024）。
• 靶向腫瘤浸潤Treg細(xì)胞的CCR8：CCR8在腫瘤浸潤Treg細(xì)胞上的發(fā)現(xiàn)（Kidani 等 2022；Plitas 等 2016）促使開發(fā)單克隆抗體以靶向并清除腫瘤相關(guān)Treg細(xì)胞，目前臨床試驗正在進(jìn)行中（Roider 等 2024；Wen 等 2025）。