腫瘤免疫逃逸的十大機(jī)制介紹

文章來(lái)源公眾號(hào)：lmmune cells 科普                作者：免疫細(xì)胞

腫瘤免疫逃逸機(jī)制是腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種生物學(xué)策略逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而在體內(nèi)生存、增殖甚至轉(zhuǎn)移的核心過(guò)程。我們今天介紹腫瘤免疫逃逸的十大機(jī)制，從多個(gè)維度解析腫瘤如何躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。

A. 腫瘤異質(zhì)性（Tumor Heterogeneity）
腫瘤內(nèi)部存在抗原陽(yáng)性（Ag⁺）和抗原陰性（Ag⁻）的細(xì)胞亞群。當(dāng)免疫治療（如 CAR-T 細(xì)胞療法）清除 Ag⁺腫瘤細(xì)胞后，Ag⁻的腫瘤細(xì)胞會(huì)增殖存活，導(dǎo)致治療耐藥，體現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞在抗原表達(dá)上的異質(zhì)性對(duì)免疫清除的逃逸作用。

B. 腫瘤抗原丟失（Loss of Tumor Antigens）
腫瘤可通過(guò)基因突變或選擇性剪接等方式，導(dǎo)致腫瘤抗原錯(cuò)誤折疊（Misfolded antigen）或突變（Mutant antigen），使 CAR-T 等免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別這些抗原，從而逃避免疫攻擊。

C. 抗原提呈下調(diào)（Downregulation of Antigen Presentation）
腫瘤細(xì)胞通過(guò)抑制抗原提呈機(jī)制（APM）相關(guān)基因的表達(dá)，或在 MHC-I 分子的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體到細(xì)胞膜的過(guò)程）中出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致 MHC-I（及 MHC-II）分子表達(dá)下調(diào)，使 T 細(xì)胞無(wú)法有效識(shí)別腫瘤抗原。

D. 免疫檢查點(diǎn)激活（Immune Checkpoint Activation）
腫瘤細(xì)胞高表達(dá) PD-L1/PD-L2、Galectin 9、CD47、CD155 等免疫檢查點(diǎn)配體，與免疫細(xì)胞（T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、APC 等）表面的 PD-1、TIM-3、SIRPα、TIGIT 等受體結(jié)合，傳遞免疫抑制信號(hào)，抑制免疫細(xì)胞的殺傷功能。

E. 凋亡抵抗（Resistance to Apoptosis）
腫瘤細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng) “增殖信號(hào)”、削弱 “凋亡信號(hào)”，抵抗免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡，從而在免疫壓力下存活并繼續(xù)增殖。

F. 抗原掩蔽（Antigen Masking）
腫瘤細(xì)胞表面的 “掩蔽物（Mask）” 會(huì)阻礙 CAR-T 細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原（Ag）的識(shí)別，使 CAR-T 無(wú)法有效結(jié)合并殺傷腫瘤細(xì)胞。

G. 譜系轉(zhuǎn)換（Lineage Switch）
以白血病為例，腫瘤細(xì)胞可在譜系間轉(zhuǎn)換（如從急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）向急性髓系白血�。ˋML）轉(zhuǎn)換），逃脫針對(duì)特定譜系抗原的 CAR-T 細(xì)胞治療；同時(shí)白血病干細(xì)胞也可能參與這種逃逸過(guò)程。

H. 腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制（Tumor-Induced Immunosuppression）
腫瘤通過(guò)分泌 TGF-β、IL-10、IL-13 等細(xì)胞因子，招募并激活調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、NKT2 細(xì)胞、ILC2 細(xì)胞等免疫抑制性細(xì)胞，形成局部免疫抑制微環(huán)境。

I. 腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制（TME Immunosuppression）
腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)、基質(zhì)細(xì)胞形成物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí) TAM、MDSC 等免疫抑制細(xì)胞在局部富集，共同營(yíng)造免疫抑制環(huán)境，使腫瘤逃避免疫清除。

J. T 細(xì)胞耗竭誘導(dǎo)（Induction of T Cell Exhaustion）
CAR-T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞在持續(xù)的腫瘤抗原刺激下，會(huì)高表達(dá) PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3 等抑制性受體，同時(shí)效應(yīng)分子（IFN-γ、TNF-α、IL-2、顆粒酶 B 等）分泌減少，最終進(jìn)入 “耗竭” 狀態(tài)，失去殺傷腫瘤的功能。

這些機(jī)制共同構(gòu)成了腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視和清除的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，也是當(dāng)前腫瘤免疫治療（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T 療法）面臨耐藥性的關(guān)鍵原因，對(duì)深入理解腫瘤免疫逃逸和開(kāi)發(fā)新型治療策略具有重要意義。​