攝食誘導(dǎo)的嗅覺皮層抑制會降低飽腹感的研究

研究團(tuán)隊(duì)通過微型鏡對自由移動小鼠的前梨狀皮層（aPC）進(jìn)行體內(nèi)鈣成像，探究風(fēng)味、暴飲暴食與食物攝入的相互作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)緩慢進(jìn)食時 aPC 會產(chǎn)生針對不同食物風(fēng)味的特定興奮性神經(jīng)元反應(yīng)以助力飽腹感形成，而從慢速進(jìn)食切換到暴飲暴食后，這種特定反應(yīng)會轉(zhuǎn)化為對神經(jīng)元活動的非特異性全局抑制，且 aPC 抑制程度與食物價值成比例；同時觀察到嗅結(jié)節(jié)（OT）中的 GABA 能神經(jīng)元投射到 aPC 上，其在不同喂養(yǎng)條件下的活動模式與 aPC 相呼應(yīng)，符合傳遞價值信號的特征，閉環(huán)光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明暴飲暴食期間抑制 aPC 可通過選擇性延長進(jìn)食時間減少飽腹感，據(jù)此研究提出 OT 抑制 aPC 會在暴飲暴食相關(guān)高動機(jī)狀態(tài)下減少感覺飽腹感，進(jìn)而增加食物攝入量的機(jī)制，為理解暴飲暴食的神經(jīng)機(jī)制提供了新視角。
 

前梨狀皮層的風(fēng)味表現(xiàn)受喂食速率的調(diào)節(jié)
研究團(tuán)隊(duì)以自定進(jìn)度喂養(yǎng)范式結(jié)合小鼠鈣成像，探究進(jìn)食率對感覺表征的影響：搭建液體食物系統(tǒng)誘導(dǎo)小鼠慢速或暴飲暴食（后者消耗更多、舔舐更快，獎勵價值更高），發(fā)現(xiàn)暴飲暴食時前梨狀皮層（aPC）興奮性神經(jīng)元呈強(qiáng)烈整體抑制。通過交錯輸水，將慢速進(jìn)食時的 aPC 神經(jīng)元分為食物特異性、水特異性等類別，且發(fā)現(xiàn) aPC 神經(jīng)元對不同風(fēng)味（含嗅覺、味覺刺激）反應(yīng)不同且多不重疊（營養(yǎng)液激活的為食物激活神經(jīng)元）。進(jìn)一步研究顯示，暴飲暴食的抑制作用覆蓋除非選擇性神經(jīng)元外的所有類別（與經(jīng)典橫向抑制不同）；雖梨狀皮層（PC）以分布式群體代碼表征氣味且嗅聞不同強(qiáng)度同種氣味時表征穩(wěn)定，但暴飲暴食（同種風(fēng)味刺激增強(qiáng)）使 aPC 風(fēng)味種群表征改變，表明進(jìn)食率會根本調(diào)控 aPC 風(fēng)味表征，且與嗅探時模式不同。

圖1 進(jìn)料速率調(diào)節(jié)apc中的風(fēng)味表示

GC中的風(fēng)味表現(xiàn)在不同進(jìn)料速率下都是穩(wěn)定的
為驗(yàn)證暴飲暴食誘導(dǎo)前梨狀皮層（aPC）整體神經(jīng)元抑制是否為普遍現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)對小鼠味覺皮層（GC）進(jìn)行鈣成像，跟蹤不同進(jìn)食速率下的味覺表征。結(jié)果顯示，與 aPC 不同：暴飲暴食時 GC 中食物激活神經(jīng)元仍保持活性（反應(yīng)延長反映口覺暴露增加），且整體神經(jīng)元活性無顯著抑制；GC 中兩種進(jìn)食模式下神經(jīng)元反應(yīng)呈線性相關(guān)（aPC 無此相關(guān)性），鈣信號分析也表明 GC 神經(jīng)元凈減少更少、活性增加更頻繁，說明暴飲暴食期間 GC 的風(fēng)味表征得以保留。

圖2 GC 中的風(fēng)味表示在不同進(jìn)料速率下保持穩(wěn)定

暴飲暴食誘導(dǎo)的aPC抑制不是從嗅球遺傳的
為探究暴飲暴食致前梨狀皮層（aPC）廣泛抑制的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)先觀察 aPC 的感覺傳入來源嗅球（OB）：通過鈣成像發(fā)現(xiàn)，與 aPC 不同，暴飲暴食時 OB 二尖瓣細(xì)胞（向 aPC 傳遞氣味信息的主要神經(jīng)元）仍保持激活。隨后用 0.5% Triton 溶液洗鼻誘導(dǎo)小鼠暫時性嗅覺減退，雖 aPC 活躍神經(jīng)元減少 30%，但 OB 仍有完整凈興奮性輸出，且 aPC 抑制效應(yīng)保留，說明 aPC 抑制并非源于外周嗅覺途徑。

圖3暴飲暴食誘導(dǎo)的aPC抑制不是從OB遺傳的，而是擴(kuò)展到GABA能aPC神經(jīng)元

OT中的GABA能神經(jīng)元投射到aPC并在功能上與aPC連接
結(jié)合相關(guān)研究，團(tuán)隊(duì)推測暴飲暴食誘導(dǎo)的 aPC 抑制源于外部，排除了水平相近的血清素、多巴胺的驅(qū)動作用。因暴飲暴食價值更高，團(tuán)隊(duì)聚焦嗅覺結(jié)節(jié)（OT），發(fā)現(xiàn) OT 中 VGAT 神經(jīng)元（GABA 能）單側(cè)投射至 aPC 的 1、3 層，還投射至其他腦區(qū)（無顯著投射至 GC），且排除結(jié)果污染可能。此外，重新分析小鼠數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)，aPC 與 OT 在試驗(yàn)間隔期雙向相互作用，條件刺激后 OT→aPC 相互作用在獎勵前達(dá)峰且符合興奮 - 抑制作用，獎勵預(yù)測刺激試驗(yàn)中兩區(qū)域活動調(diào)節(jié)更強(qiáng)，且 OT 單元被激發(fā)、aPC 被抑制。結(jié)合解剖與功能連接，團(tuán)隊(duì)得出 OT 依據(jù)預(yù)期獎勵結(jié)果抑制 aPC 的結(jié)論。
 

圖4OT中的GABA能神經(jīng)元在功能上投射到aPC

GABA能OT神經(jīng)元在不同動機(jī)狀態(tài)下喂食期間反映了aPC中的神經(jīng)元動力學(xué)
結(jié)合解剖學(xué)與功能連接數(shù)據(jù)（已知 OT 中 GABA 能神經(jīng)元可抑制 aPC），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：OT VGAT 神經(jīng)元（GABA 能神經(jīng)元）在慢速進(jìn)食時部分激活，暴飲暴食時激活更強(qiáng)且動力學(xué)與 aPC 一致，提示 OT 可能驅(qū)動 aPC 抑制；稀釋營養(yǎng)液降低適口性后，aPC 抑制與 OT 激活均減弱，表明二者與食物獎勵大小成比例。對比禁食與隨意喂養(yǎng)小鼠，禁食時 aPC 抑制和 OT 激活均更強(qiáng)，說明二者還隨代謝狀態(tài)成比例。此外，禁食時暴飲暴食會使 GC（味覺皮層）抑制增加（與隨意喂養(yǎng)時 GC 抑制較低不同），故得出結(jié)論：熱量需求下風(fēng)味表征抑制延伸至 GC，隨意條件下暴飲暴食相關(guān)神經(jīng)元抑制僅局限于風(fēng)味表征的嗅覺成分。

圖5 OT GABA能神經(jīng)元在喂食過程中反映aPC中的神經(jīng)元動力學(xué)

暴飲暴食誘導(dǎo)的aPC抑制預(yù)測飽腹感降低
已知食物風(fēng)味表征有助飽腹感，胃內(nèi)導(dǎo)管繞過風(fēng)味表征會減少飽腹感、加速胃排空，因此團(tuán)隊(duì)假設(shè)暴飲暴食期間 aPC 整體抑制是皮質(zhì)風(fēng)味反應(yīng)與飽腹感下降間的機(jī)制聯(lián)系。在隨意喂養(yǎng)條件下，小鼠不同實(shí)驗(yàn)日食物消耗量不同（代表飽腹感差異），且記錄顯示暴飲暴食隨時間逐漸升級。通過線性混合模型分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)初始暴飲暴食誘導(dǎo)的 aPC 抑制，與后續(xù)食物消耗存在穩(wěn)健相關(guān)性（抑制量化不受喂食回合持續(xù)時間影響）。同時，GABA 能 OT 反應(yīng)也反映不同飽腹度下的 aPC 反應(yīng)，每次記錄中初始暴飲暴食誘導(dǎo)的 OT 激活，與后續(xù)食物消耗呈強(qiáng)正相關(guān)。

aPC的神經(jīng)光遺傳學(xué)作雙向調(diào)節(jié)喂養(yǎng)
研究團(tuán)隊(duì)已明確進(jìn)食率、嗅覺風(fēng)味表征抑制、適口性、飽腹感與代謝狀態(tài)的關(guān)聯(lián)，但尚未確定該關(guān)聯(lián)是否直接以飽腹感形式影響進(jìn)食行為，故通過閉環(huán)光遺傳學(xué)范式展開測試：在暴飲暴食開始時，用通道視紫紅質(zhì)（ChR2）激活 aPC 興奮性神經(jīng)元，用高光敏性的 eOPN3 抑制 aPC 復(fù)發(fā)性興奮性纖維（適配暴飲暴食的行為時間尺度且減少照明時間）。結(jié)果顯示，光遺傳學(xué)抑制 aPC 活性時，小鼠食物消耗量增加（與嗅覺減退時小鼠進(jìn)食更多的觀察一致）；激活 aPC 則減少食物消耗，而單獨(dú)光刺激對對照小鼠攝食行為無影響。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，抑制 aPC 延長了個體進(jìn)食時間但不改變進(jìn)食次數(shù)，表明其主要減少飽腹感（而非飽腹?fàn)顟B(tài)），對應(yīng)食物喜好度增加；激活 aPC 則增加進(jìn)食次數(shù)、減少個體進(jìn)食持續(xù)時間。綜上，團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：暴飲暴食誘導(dǎo)的 aPC 抑制與進(jìn)食行為存在因果關(guān)系，且通過減少飽腹感、增加食物喜好在食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮功能作用。

圖6光遺傳學(xué)抑制aPC神經(jīng)元促進(jìn)進(jìn)食

討論
研究提出前梨狀皮層（aPC）是感覺飽腹皮質(zhì)中心，可通過與后梨狀皮層（pPC）的連接參與感覺飽腹，也可能借與外側(cè)隔膜的連接，在暴飲暴食時因自身抑制降壓力、增食物喜愛度（人類中壓力是暴飲暴食風(fēng)險因素）。研究認(rèn)為嗅結(jié)節(jié)（OT）的 GABA 能神經(jīng)元是 aPC 抑制的潛在來源（OT 是價值信號中心，且已繪制其 GABA 能神經(jīng)元軸突輸出），但不排除 aPC 抑制來自 OT 經(jīng)前嗅核的多突觸途徑或基底前腦等其他途徑（未查基底前腦通路因有研究顯示其神經(jīng)元進(jìn)食時活性受抑）。關(guān)于 OT 檢測食物價值，推測腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元可傳遞食物享樂價值信號給 OT，且 OT 還接收內(nèi)臟感覺輸入。進(jìn)化上，食物短缺時抑制感官飽腹感促暴飲暴食有益；慢速進(jìn)食的感官表征或適用于不熟悉食物（aPC 風(fēng)味編碼可能助風(fēng)味學(xué)習(xí)）。當(dāng)下食物過剩環(huán)境中，進(jìn)食率高關(guān)聯(lián)暴飲暴食與肥胖，研究揭示進(jìn)食率與嗅覺風(fēng)味表征借感官飽腹感調(diào)食欲，并提出高享樂價值食物改皮質(zhì)風(fēng)味表征減感官飽腹感的機(jī)制。

圖7 圖形摘要

參考文獻(xiàn)：Lo H, Riedel WC, Tantirigama MLS, Schoenherr A, Moreno Velasquez L, Faiss L, Kumar A, Hakus A, Rost BR, Larkum ME, Judkewitz B, Stumpenhorst K, Rivalan M, Winter Y, Russo E, Kelsch W, Schmitz D, Johenning FW. Feeding-induced olfactory cortex suppression reduces satiation. Neuron. 2025 Sep 3;113(17):2856-2871.e8. doi: 10.1016/j.neuron.2025.07.020IF: 15.0 Q1 . Epub 2025 Aug 15. PMID: 40818450.

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