文獻解讀：認知和神經(jīng)精神病學特征可區(qū)分非典型帕金森綜合征

非典型帕金森綜合征（如 PSP、CBS、MSA）與帕金森�。≒D）因神經(jīng)體征和病理有別，卻存在診斷難、易晚診問題，認知與精神特征或可輔助診斷。研究整合 1138 例患者數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)：各病癥有獨特認知特征（如 PSP 額葉執(zhí)行功能障礙突出、CBS 存視覺空間缺陷），神經(jīng)精神特征區(qū)分度更高（如 CBS 多抑郁焦慮、PSP 多冷漠）；病程越長認知和運動越差，且 MSA 認知與運動功能 “解耦”，血漿 NFL 水平僅關聯(lián) PSP 認知缺陷；認知缺陷會加重日�；顒诱系K（MoCA 每降 2 分，Schwab-England 評分惡化 1 分）。研究還提出分類器提升診斷準確性，后續(xù)需縱向隊列驗證以助力神經(jīng)保護療法研發(fā)。

認知與神經(jīng)精神癥狀，是特發(fā)性帕金森病及非典型帕金森綜合征（含 PSP、CBS、MSA）的重要特征。這類疾病雖能通過部分臨床特征區(qū)分，但異質(zhì)性高、易誤診，且非典型病癥進展更快、影響壽命。認知評估難度大，不過神經(jīng)行為分析有一定關聯(lián)價值。該研究納入 1138 名患者，探究疾病獨特認知缺陷模式，分析其與神經(jīng)精神癥狀、運動嚴重程度的關聯(lián)及對家屬的影響，還建立了糾正年齡和病程后的認知概況，旨在通過易操作工具提升診斷準確性與管理水平，為臨床提供指導。

材料與方法
參與者：診斷標準、抽樣和重新分類：
本研究為橫斷面分析，數(shù)據(jù)源自牛津帕金森病中心發(fā)現(xiàn)隊列與 PROSPECT-M-UK 隊列，所有組別診斷均依據(jù)最新臨床評估標準。PROSPECT 隊列初納入時，按不同標準診斷 PSP、CBS、MSA 及不符標準的非典型帕金森綜合征不確定病例；基線后依當前 MDS-PSP 標準（原標準敏感性不足）重新分類，僅納入至少符合 “可能” 標準且含多種亞型的 PSP 病例，排除真正不確定者，患者 12 個月后重評估多數(shù)診斷不變。主要分析依臨床醫(yī)生判定（僅 8 人有神經(jīng)病理學資料未納入），此前報道該隊列 6.2% 病例在基線至 1 年內(nèi)診斷有變化。牛津帕金森病中心發(fā)現(xiàn)隊列的 PD 病例按皇后廣場腦庫標準診斷，排除 4.5 年內(nèi)確診為非 PD 的 5% 患者；因該隊列納入時患者癥狀持續(xù)時間短于其他組，僅用橫斷面數(shù)據(jù)，子抽樣后 935 名患者癥狀持續(xù)時間與 PROSPECT 隊列匹配。PROSPECT-M-UK 隊列共 905 人，從中篩選出 203 名完成蒙特利爾認知評估且確診上述三種疾病的患者，其中 177 人還擁有阿登布魯克斯認知檢查 III 數(shù)據(jù)。

臨床評估
疾病嚴重程度測量：
所有量表均在患者服用常規(guī)多巴胺能藥物時測試。PROSPECT 隊列隨訪時，臨床醫(yī)生記錄病史并檢查，對 PSP/CBS 用 PSPRS、MSA 用 UMSARS 評估，所有病例還需完成 MDS-UPDRS-II/III 及 SEADL；OPDC 發(fā)現(xiàn)隊列的 PD 病例基線也做這三項評估。

運動癥狀/體征
PSP/CBS 用 MDS-UPDRS 第 III 部分、MSA 用 UMSARS 第二部分評估運動嚴重程度。因 UMSARS 量表有差異，每組數(shù)據(jù)單獨 Z 評分以體現(xiàn)組內(nèi)相對嚴重程度；OPDC 發(fā)現(xiàn)隊列 PD 患者僅用 MDS-UPDRS 第 III 部分評估。

認知特征
四組人口統(tǒng)計學與認知測試見表 1。兩隊列所有患者均完成 MoCA（按教育年限調(diào)整），PROSPECT 隊列多數(shù)患者做 ACE-III。部分患者還進行額外認知測試（如 Hayling 句子完成等）、OPDC 發(fā)現(xiàn)隊列 PD 患者評估音素 / 語義流暢性，但因數(shù)據(jù)不完整，均未納入分析；少數(shù) PROSPECT 患者做的愛丁堡認知評估也未納入。

表1.進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、多系統(tǒng)萎縮和帕金森病患者的人口統(tǒng)計
ACE = Addenbrooke 認知檢查;CBS = 皮質(zhì)基底節(jié)綜合征;MSA = 多系統(tǒng)萎縮;ns = 不顯著;PD = 帕金森病;PSP = 進行性核上性麻痹。

神經(jīng)精神特征
PSP 與 CBS 患者的神經(jīng)精神特征（睡眠、精神病、抑郁、焦慮、冷漠）提取自 MDS-UPDRS 第一部分；PD 患者同自此量表，含上述除沖動外的所有因素（詳情見表 2）。MSA 患者用 UMSARS 評估，該量表僅含運動特征，無神經(jīng)精神相關內(nèi)容。PROSPECT-M 隊列中，多數(shù) PSP、CBS 及 MSA 患者還接受 CBI-R 評估，可詳細評估神經(jīng)精神特征（含冷漠、沖動）。OPDC 發(fā)現(xiàn)隊列的 PD 患者未做 CBI-R 評估，雖曾用醫(yī)院焦慮和抑郁量表、貝克抑郁量表評估，但相關結(jié)果未納入本分析。

表2.四個患者組的神經(jīng)精神病學數(shù)據(jù)來源
CBI = 劍橋行為量表;MDS-UPDRS = 運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表;MSA = 多系統(tǒng)萎縮;ICD = 沖動控制障礙;PD = 帕金森病;PSP = 進行性核上性麻痹;Q = 問題。

血液樣本
基線訪視時采集神經(jīng)絲輕鏈（NfL）非空腹血清樣本，按標準化方案處理后，60 分鐘內(nèi)以 0.5ml 等分試樣儲于 - 80°C，后續(xù)用超靈敏單分子（Simoa）測定法測量血清 NfL。

數(shù)據(jù)分析
1.MoCA 與 ACE 的協(xié)調(diào)
PSP、CBS、MSA 患者有 ACE-III（五認知領域）和 MoCA 評分，PD 患者僅存 MoCA 評分，故通過 MoCA 插補 ACE-III 分數(shù)（二者部分測試重疊，MoCA 部分領域項目少但含額外執(zhí)行項目）。在 177 名同時有兩項評分的 PROSPECT 患者中，以 12 個 MoCA 問題結(jié)合帶正則化的線性回歸（減過度擬合），預測 ACE-III 五成分并得權重矩陣（樣本內(nèi)預測誤差 0.9-3.1 分），再用該權重生成 PD 患者 ACE 成分分數(shù)以比較。后續(xù)驗證顯示，疾病不影響 MoCA 到 ACE-III 的映射，各組回歸系數(shù)相似。

2.CBI 與 MDS-UPDRS 的協(xié)調(diào)
研究擬比較各組睡眠、精神病等六類神經(jīng)精神特征：僅 MSA 用不含這些項目的 UMSARS，PD（Discovery 隊列）無 CBI，其余組有 MDS-UPDRS 或 CBI 數(shù)據(jù)。故用 CBI 插補 MSA 的 MDS-UPDRS 相關得分：選相似 CBI 功能，在 141 名有 CBI 數(shù)據(jù)的患者中擬合線性模型，預測 41 名 MSA 患者的六個 MDS-UPDRS 神經(jīng)精神病學問題得分，以 DDS 替代沖動指標。

統(tǒng)計學
跨組變量的比較
用單因素方差分析比較各組連續(xù)變量（年齡、癥狀持續(xù)時間、認知 / 運動評分），用 χ² 檢驗比較離散變量（性別），后續(xù)通過 Python 的 statsmodels 包進行事后配對檢驗（見表 1）。

推拉窗手段
用滑動窗口可視化兩連續(xù)變量關系：以一個變量分位數(shù)對另一個變量分箱，取 x 變量的固定寬度（20% 分位數(shù)）高斯窗口，計算窗口內(nèi) y 變量的加權均值及標準誤差，用于繪制認知功能（MoCA）與疾病軌跡（癥狀持續(xù)時間、運動進展、年齡）的關系圖。

認知作為時間和嚴重程度的函數(shù)
用線性模型（含年齡協(xié)變量）比較 MoCA 分數(shù)，分析組、癥狀持續(xù)時間 / 運動嚴重程度及二者交互作用的影響；事后用 Mann-Whitney 檢驗（Benjamini-Hochberg 校正）比較組間差異，以 PD 為參考類。另用 Z 評分線性模型檢驗組間軌跡差異，通過回顧性日期確定癥狀持續(xù)時間。

比較不同條件的認知和神經(jīng)心理學特征
四組五個認知領域分數(shù)經(jīng) Z 評分后，用含年齡、癥狀持續(xù)時間、運動評分協(xié)變量的線性模型預測 ACE 認知評分，納入域與組交互項；以 PD 為參考，用 t 對比度比較組間差異。構(gòu)建留一交叉驗證、訓練數(shù)據(jù)平衡的邏輯回歸分類器，憑五個認知領域區(qū)分疾病對，報告交叉驗證準確性并算 ROC 曲線；僅關聯(lián)認知與 PD、PSP、CBS 的運動 / 神經(jīng)精神表現(xiàn)（MSA 因指標不匹配除外）。

測試認知對日常生活活動的影響
1.性回歸檢驗 MoCA 是否在運動障礙外預測 ADL 損害：先確定 MoCA 和運動評分對施瓦布 - 英格蘭 ADL 評分的預測作用；再構(gòu)建模型，取 ADL 評分殘差，用 MoCA 預測，后續(xù)添加組及組 ×MoCA 交互項。

2.兩次重復分析排除運動干擾：一是將 MoCA 與運動表現(xiàn)殘差化，用 MoCA 殘差預測 ADL 殘差；二是通過運動評分殘差化 12 個 MoCA 分量表并求和，得到 “運動歸一化” MoCA，再用于預測 ADL 殘差。

結(jié)果
臨床特征
患者組人口統(tǒng)計（表 1）顯示，PSP 組年齡大于其他組，組間年齡差異顯著，性別差異不顯著。癥狀出現(xiàn)后的檢測時間為 0-10 年，其中 MSA 患者檢測時間較晚。

認知和認知能力下降在CBS中最嚴重
各組總 MoCA 認知評分存在差異，且隨年齡增長降低：CBS 患者認知最差，其次是 PSP，MSA 與 PD 評分相近（事后成對比較見圖 1B）。癥狀發(fā)作時間對 MoCA 評分的影響因診斷而異，CBS 患者評分隨時間下降斜率比 PD、PSP、MSA 更陡；考慮斜率差異后，癥狀時間對認知的總體影響較弱，或與患者招募方式有關（圖 1C 為原始數(shù)據(jù)分位數(shù)移動平均值）。線性模型中納入性別及交互作用無顯著影響，也未改善擬合度。認知缺陷與運動嚴重程度相關，但各組認知缺陷相對運動缺陷的斜率無顯著差異。
 

圖1.跨條件的總體認知

不同綜合征的獨特認知特征
各組認知特征在特定領域有差異：以 PD 為參考對比，PSP 語言流暢度差，CBS 視空間與流暢性差；采用考慮主題截距的混合模型，或排除病程較長受試者后，結(jié)果相似。研究用分類器（僅用減去患者整體表現(xiàn)的缺陷相對模式）區(qū)分各診斷對，其中 PD 與 PSP、PSP 與 CBS、PSP 與 MSA、CBS 與 PD 的區(qū)分效果較好，MSA 與 PD、CBS 與 MSA 區(qū)分效果不佳。對年齡殘差處理后，分類器表現(xiàn)相近，說明結(jié)果不受認知缺陷模式年齡依賴性變化影響，分類器系數(shù)可在指定網(wǎng)址查詢。（http://osf.io/mz98x）
 

圖2.不同疾病中認知障礙的獨特模式

不同綜合征的獨特神經(jīng)精神病學特征
研究分析各綜合征神經(jīng)精神特征，MSA 數(shù)據(jù)由 CBI 估算，所有組神經(jīng)精神領域分數(shù)均經(jīng) Z 評分處理，結(jié)果顯示病癥間特征概況有差異。分量 t 對比發(fā)現(xiàn)，PSP 和 CBS 患者的冷漠、焦慮、抑郁比 PD 更明顯（CBS 焦慮最高），PD 睡眠障礙最常見。因 UPDRS 僅通過多巴胺失調(diào)指數(shù)評估沖動，故結(jié)合 CBI 問題分析：PSP 沖動與冷漠相關性最強且呈正相關；組層面上，PSP 存在沖動的比例遠高于 CBS 和 MSA，PSP 與 CBS 精神病現(xiàn)象及相關行為改變比例相近。訓練分類器（排除個體整體神經(jīng)精神負擔，僅關注特征模式），基于精神病、冷漠、抑郁及 DDS 區(qū)分診斷，結(jié)果顯示區(qū)分 PSP 與 PD、PD 與 MSA 效果較好，區(qū)分 PD 與 CBS、PSP 與其他病癥效果次之。
 

圖3.非典型綜合征的神經(jīng)精神特征

日�；顒邮苷J知的影響，與運動評分無關
研究證實認知影響 ADL 評分：單變量線性回歸顯示，MoCA 與運動嚴重程度均能顯著預測 ADL 評分，且二者相關。為排除運動干擾，對 ADL 評分（施瓦布 - 英格蘭量表）做運動嚴重程度殘差處理后，MoCA 仍能顯著預測殘差后 ADL 評分。運動與認知惡化均影響 ADL 評分，且認知對 ADL 的影響在各組無顯著差異：認知是 CBS、PD、PSP 患者 ADL 的重要影響因素，對 MSA 患者影響較小。經(jīng)運動評分和診斷調(diào)整 MoCA 評分、校正運動評分的 MoCA 子量表、使用 “運動歸一化” MoCA 評分后，結(jié)果均一致。

圖4.認知有助于日常生活活動

神經(jīng)變性生物標志物跟蹤認知功能
研究對部分 PSP、CBS 患者測血漿 NfL，結(jié)果顯示測與未測者基本特征無差異。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，NfL 可預測 PSP 患者 MoCA 結(jié)果，卻無法預測其 MDS-UPDRS 運動評分；規(guī)模較小的 CBS 組中，NfL 對二者均無預測作用。進一步分析 NfL 對 PSP 患者的跟蹤作用：將 MoCA 與 MDS-UPDRS 運動評分作為預測因子后，認知與 NfL 相關性仍強，運動功能仍無法預測 NfL，且納入年齡或癥狀年數(shù)為協(xié)變量時效應不變。此外，NfL 不能預測病情變化率。綜上，認知功能與 NfL 存在特定相關性。

圖5.神經(jīng)絲跟蹤認知

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