皮層線粒體功能障礙引起硫化氫升高誘發(fā)社交障礙的研究

1、自閉癥動物模型ACC腦區(qū)硫化氫水平升高與其線粒體功能紊亂相關(guān)
透射電鏡發(fā)現(xiàn)Shank3b敲除和Fmr1敲除小鼠ACC腦區(qū)神經(jīng)元胞體中線粒體數(shù)量顯著減少、長徑變小。此外，這兩種敲除小鼠線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ活性降低，復(fù)合體IV活性增加，活性氧水平顯著增加。代謝組學分析發(fā)現(xiàn)Shank3b敲除和Fmr1敲除小鼠ACC腦區(qū)共同表達上調(diào)的代謝產(chǎn)物中約25%為氨基酸代謝物相關(guān)。在這些氨基酸代謝產(chǎn)物中存在胱硫醚和蛋氨酸的，均與硫氨基酸代謝途徑密切相關(guān)。進一步實驗發(fā)現(xiàn)這兩種敲除小鼠ACC腦區(qū)胱硫醚β-合酶（CBS，一種促進硫化氫合成的關(guān)鍵酶）蛋白表達升高，硫化氫水平顯著升高，這也出現(xiàn)在杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉皮層。

原代細胞實驗發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合體I 和III抑制劑均能引起硫化氫水平，并引起突觸蛋白Homer-1,PSD95水平降低，AMPA 谷氨酸受體1表達降低。離體培養(yǎng)的Shank3b敲除和Fmr1敲除小鼠的原代神經(jīng)元接受正常線粒體處理后硫化氫水平降低，表明自閉癥動物模型ACC腦區(qū)硫化氫水平升高與其線粒體功能紊亂相關(guān)。

 
圖1、自閉癥動物模型ACC腦區(qū)硫化氫水平升高與其線粒體功能紊亂相關(guān)

2、降低ACC腦區(qū)硫化氫水平改善自閉癥動物模型的社交障礙
正常小鼠ACC腦區(qū)注射過表達CBS后硫化氫水平顯著升高，神經(jīng)元樹突分支減少，成熟樹突棘密度降低，Homer-1,PSD95以及AMPA 谷氨酸受體1蛋白水平降低。電生理實驗發(fā)現(xiàn)過表達CBS引起ACC腦區(qū)興奮性/抑制性紊亂，長時程增強作用誘導出現(xiàn)障礙。在三箱社交實驗中過表達CBS引起社交能力和社交新穎性障礙。Shank3b敲除小鼠ACC腦區(qū)沉默CBS后硫化氫水平顯著降低，神經(jīng)元樹突分支增多，成熟樹突棘密度增加，Homer-1,PSD95以及AMPA 谷氨酸受體1蛋白水平升高，可有效誘導長時程增強作用，并能改善社交障礙。

 
圖2、降低ACC腦區(qū)硫化氫水平改善自閉癥動物模型社交障礙

3、ACC腦區(qū)硫化氫引起mGluR5巰基化水平升高介導社交障礙的發(fā)生
硫化氫信號傳遞的主要方式是通過S-硫巰基化修飾實現(xiàn)的。熒光探針實驗發(fā)現(xiàn)Shank3b敲除小鼠ACC腦區(qū)S-硫巰基化水平顯著升高，進一步硫巰基化組學分析發(fā)現(xiàn)Shank3b敲除小鼠ACC腦區(qū)1210種蛋白質(zhì)中有1986個巰基化位點顯著上調(diào)，而27種蛋白質(zhì)中有32個巰基位點顯著下調(diào)�？紤]到突觸功能在自閉癥發(fā)病中的關(guān)鍵作用，研究人員重點關(guān)注參與跨突觸信號傳導和離子穩(wěn)態(tài)的差異性表達蛋白，發(fā)現(xiàn)MAPK1, Syngap1和mGluR5這三個蛋白同時與突觸和離子穩(wěn)態(tài)相關(guān)。在Shank3b缺陷的人類胚胎干細胞誘導培養(yǎng)的神經(jīng)元中硫化氫水平升高，S-硫巰基化水平也顯著升高。

分子實驗發(fā)現(xiàn)Shank3b敲除小鼠ACC腦區(qū)mGluR5 and MAPK1蛋白巰基化水平升高。考慮到mGluR5 在自閉癥發(fā)病中的重要性，研究人員發(fā)現(xiàn)mGluR5第240、548和643位的半胱氨酸殘基被巰基化。光學表面等離子共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)硫化氫與mGluR5存在互作。通過病毒工具引起mGluR5上述三個位點突變后可阻斷Shank3b敲除小鼠mGluR5 巰基化，促進mGluR5與Homer-1的互作，可有效誘導長時程增強作用，有效改善社交障礙。

已有研究表明 含巰基的化合物N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine,NAC)可部分中和高濃度硫化氫的毒性。Shank3b敲除和Fmr1敲除小鼠在接受NAC處理后可顯著改善社交能力和社交新穎性障礙。限制含硫氨基酸（SAAR）飲食后也可改善Shank3b敲除和Fmr1敲除小鼠的社交障礙。

 
圖3、ACC腦區(qū)硫化氫引起mGluR5巰基化水平升高介導社交障礙的發(fā)生

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)Shank3b敲除和Fmr1敲除小鼠自閉癥動物模型ACC腦區(qū)線粒體出現(xiàn)功能紊亂，引起硫化氫水平升高，導致突觸蛋白mGluR5 巰基化水平升高，引起突觸功能障礙，誘發(fā)社交障礙。

參考文獻：Xian P, Wang M, Xie R, Ma H, Zheng W, Kang J, Chen Y, Liu H, Dong S, Liu H, Zhang W, Mao H, Wang F, Yang N, Yu J, Zhao N, Wang Y, Wu S. Mitochondrial dysfunction reveals H2S-mediated synaptic sulfhydration as a potential mechanism for autism-associated social defects. Cell Metab. 2025 Aug 26:S1550-4131(25)00359-6. doi: 10.1016/j.cmet.2025.08.003. Epub ahead of print. PMID: 40907489.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎(chǔ)上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。

想了解更多內(nèi)容，獲取相關(guān)咨詢請聯(lián)系 
電  話：+86-0731-84428665
伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076
工程師：+86-180 7311 8029
郵  箱：consentcs@163.com