文獻(xiàn)解讀：揭示杏仁核-肝臟信號(hào)協(xié)調(diào)應(yīng)激引起血糖水平升高的機(jī)制

2025年9月3日西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院S. A. Stanley團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表文章揭示了杏仁核-肝臟信號(hào)協(xié)調(diào)血糖對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)機(jī)制。

1、MeA→VMH環(huán)路調(diào)控急性應(yīng)激引起的血糖升高
小鼠接受急性束縛應(yīng)激(30分鐘）血糖水平快速升高，血漿皮質(zhì)酮水平也升高，血漿胰島素和去甲腎上腺素水平并未升高。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)急性束縛應(yīng)激后MeA腦區(qū)激活的神經(jīng)元數(shù)量顯著增多。光纖鈣成像系統(tǒng)記錄到急性應(yīng)激引起MeA腦區(qū)鈣離子活性顯著升高，這種升高發(fā)生在血糖水平升高之前。化學(xué)遺傳學(xué)慢性激活MeA腦區(qū)神經(jīng)元可引起血糖水平升高，并可持續(xù)1小時(shí)，并能短暫抑制攝食行為，皮質(zhì)酮合成抑制劑并不會(huì)阻斷血糖水平的升高。此外，激活MeA腦區(qū)神經(jīng)元并不影響血漿胰島素、皮質(zhì)酮水平，也不影響焦慮和恐懼相關(guān)行為。光激活MeA腦區(qū)神經(jīng)元也可引起血糖水平升高，抑制攝食行為。

順行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MeA腦區(qū)神經(jīng)元投射到腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VMH)和BNST。MeA腦區(qū)神經(jīng)元投射到這兩個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元群重疊的比例較少。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與投射到BNST的激活神經(jīng)元數(shù)量相比，急性應(yīng)激激活MeA腦區(qū)投射到VMH的神經(jīng)元數(shù)量更多。慢性激活禁食小鼠MeA→VMH環(huán)路后可引起血糖水平升高，不影響血漿皮質(zhì)酮、去甲腎上腺素水平。抑制該環(huán)路可阻斷急性應(yīng)激引起的血糖升高。慢性激活MeA→BNST環(huán)路并不引起血糖水平變化。這些結(jié)果表明MeA→VMH環(huán)路調(diào)控急性應(yīng)激引起的血糖升高。

 
圖1、MeA腦區(qū)神經(jīng)元調(diào)控急性應(yīng)激引起的血糖升高

2、MeA通過(guò)肝臟的交感神經(jīng)調(diào)控肝臟糖異生過(guò)程
肝臟是合成葡萄糖的主要器官。急性應(yīng)激顯著增加小鼠肝臟葡萄糖-6-磷酸酶G6pc（可將催化葡萄糖-6-磷酸水解為游離葡萄糖）的表達(dá)，在抑制MeA→VMH環(huán)路后可抑制G6pc的表達(dá)。研究人員在MeA腦區(qū)注射攜帶綠色熒光順行病毒，在肝臟注射紅色熒光逆行示蹤病毒，待病毒充分表達(dá)后在VMH腦區(qū)觀察到紅色、綠色熒光共同標(biāo)記的神經(jīng)元。慢性激活MeA→VMH環(huán)路可引起腹腔神經(jīng)節(jié)神經(jīng)活性的增強(qiáng)，表明存在MeA→VMH-liver環(huán)路。糖異生依賴于丙酮酸轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，最終轉(zhuǎn)化為葡萄糖。腹腔注射丙酮酸后慢性激活MeA神經(jīng)元或MeA→VMH環(huán)路可增加血糖水平，表明MeA調(diào)控肝臟糖異生過(guò)程。

 
圖2、MeA通過(guò)肝臟的交感神經(jīng)調(diào)控肝臟糖異生過(guò)程

3、慢性應(yīng)激通過(guò)抑制MeA神經(jīng)元增加代謝異常的易感性
小鼠單次暴露在領(lǐng)地化應(yīng)激鼠籠中，血糖水平升高，MeA神經(jīng)元鈣離子活性增加；暴露5次領(lǐng)地化應(yīng)激鼠籠中血糖水平并不會(huì)升高，MeA神經(jīng)元鈣離子活性也不增加。在每天接受2次應(yīng)激，連續(xù)5天的慢性應(yīng)激也能減弱MeA神經(jīng)元活性，表明慢性應(yīng)激抑制應(yīng)激誘發(fā)的血糖升高。肝臟的交感神經(jīng)支配通過(guò)α2A腎上腺素能受體抑制胰高血糖素誘導(dǎo)的cAMP和葡萄糖輸出，β2腎上腺素能受體促進(jìn)葡萄糖輸出。特異性誘導(dǎo)投射到VMH的MeA神經(jīng)元后攝食行為增多，體重增加，并降低α2A腎上腺素能受體表達(dá)，增加β2腎上腺素能受體，G6pc的表達(dá)升高，并可阻斷急性應(yīng)激引起的血糖升高。

 
圖3、慢性應(yīng)激通過(guò)抑制MeA神經(jīng)元增加代謝異常的易感性

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激通過(guò)杏仁核→下丘腦→肝臟環(huán)路調(diào)控急性應(yīng)激引起的血糖升高，慢性應(yīng)激通過(guò)抑制上述環(huán)路活性引起肥胖。

參考文獻(xiàn)：Carty, J.R.E., Devarakonda, K., O’Connor, R.M. et al. Amygdala–liver signalling orchestrates glycaemic responses to stress. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09420-1

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