JAK/STAT信號(hào)通路核心分子、激活與負(fù)調(diào)控全解析
JAK-STAT 通路是一種進(jìn)化上保守的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，由細(xì)胞因子刺激激活，使細(xì)胞外信號(hào)能夠穿過細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核，從而引起 DNA 轉(zhuǎn)錄的變化。該通路調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括增殖、遷移、分化和凋亡。干擾素（IFNs）、白細(xì)胞介素（ILs）和生長因子等超過50種細(xì)胞因子可在JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。1通路失調(diào)及相關(guān)基因突變與免疫激活和癌癥進(jìn)展密切相關(guān)。
關(guān)鍵靶點(diǎn)
JAK-STAT通路涉及跨膜受體、受體相關(guān)的胞質(zhì)酪氨酸激酶（即JAKs）以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（即STATs）。JAKs通過非共價(jià)相互作用與細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域結(jié)合。細(xì)胞因子與其相應(yīng)的受體結(jié)合并激活相關(guān)的JAKs。JAKs隨后對(duì)自身和受體進(jìn)行磷酸化，從而募集STATs。磷酸化后，STATs蛋白二聚化并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控免疫反應(yīng)和其他重要的生物學(xué)過程。2
JAK家族
JAK家族（非受體酪氨酸激酶）包含四種蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每種激酶作為細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)銜接蛋白發(fā)揮作用。 JAK3主要在造血細(xì)胞中高表達(dá)，而其他成員則在多種組織中廣泛表達(dá)。1
JAK蛋白包含4個(gè)結(jié)構(gòu)域。其氨基末端的FERM結(jié)構(gòu)域和Src同源2 (SH2) 結(jié)構(gòu)域參與JAK蛋白與其相關(guān)的細(xì)胞因子受體結(jié)合。其后是假激酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域傳統(tǒng)上被視為一個(gè)自抑制結(jié)構(gòu)域，可能在細(xì)胞因子受體/JAK復(fù)合物二聚化中起關(guān)鍵作用。催化結(jié)構(gòu)域（酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域）位于羧基末端，是所有催化活性的位點(diǎn)。2
干擾素、白細(xì)胞介素、生長因子等細(xì)胞因子及其受體是JAK的主要激活劑。受體-配體復(fù)合物激活受體結(jié)合的JAK，后者催化受體酪氨酸的磷酸化。JAK家族的四種已知成員各自與特定的細(xì)胞因子受體相互作用，并招募相應(yīng)的STAT以發(fā)揮多種生物學(xué)功能。JAK1、JAK3和TYK2負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)，而JAK2主要參與造血。1
相關(guān)抗體
Jak1 (6G4) Rabbit mAb #3344
Phospho-Jak1 (Tyr1034/1035) Antibody #3331
Jak2 (D2E12) XP® Rabbit mAb #3230
Phospho-Jak2 (Tyr1007/1008) Antibody #3771
相關(guān)小包裝抗體組合
Jak Isoform Antibody Sampler Kit #9945
Phospho-Jak Family Antibody Sampler Kit #97999
JAK抑制劑
Ruxolitinib（abs810523）
Tofacitinib（abs812960）
Upadacitinib（abs813136）
STAT 家族
STAT 蛋白是 JAK 下游的信號(hào)分子。STAT 家族成員包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。
STAT 蛋白是 JAK 下游的信號(hào)分子。STAT 家族成員包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。
STAT蛋白由N端結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域組成。N端結(jié)構(gòu)域和卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域促進(jìn)STAT單體的二聚化，其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域使STAT能夠作為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA1。SH2結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞因子刺激后招募STAT單體至磷酸化的細(xì)胞因子受體。2
受體酪氨酸被磷酸化后，胞漿 STAT 被募集至激活受體，STAT 酪氨酸被磷酸化，從而形成 STAT二聚體，二聚體隨后作為轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的組成部分進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)特定靶基因的轉(zhuǎn)錄。STAT隨后在細(xì)胞核內(nèi)去磷酸化并返回細(xì)胞質(zhì)。1
相關(guān)抗體
Stat3 (124H6) Mouse mAb #9139
Phospho-Stat3 (Tyr705) (D3A7) XP® Rabbit mAb #9145
Stat1 (D1K9Y) Rabbit mAb #14994
Phospho-Stat1 (Tyr701) (58D6) Rabbit mAb #9167
相關(guān)小包裝抗體組合
Stat Antibody Sampler Kit #9939
Phospho-Stat Antibody Sampler Kit #9914
STAT抑制劑
Stattic（abs812053）
Fludarabine（abs817878）
通路的激活與負(fù)調(diào)控
經(jīng)典激活途徑：
包括干擾素（IFNs）、白細(xì)胞介素（ILs）和生長因子在內(nèi)的超過50種細(xì)胞因子，已被證明在JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致受體構(gòu)象變化并招募相關(guān)JAK。JAK發(fā)生磷酸化，進(jìn)而使受體酪氨酸磷酸化，形成STAT停泊位點(diǎn)。STAT被磷酸化后，從受體解離，并以同源或異源二聚體形式進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合特定DNA位點(diǎn)，調(diào)控細(xì)胞因子相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。1
圖：激活JAK-STAT信號(hào)通路的細(xì)胞因子2
相關(guān)細(xì)胞因子
IL-2 Protein, Human(UA040108)
IL-2 Protein, Mouse(UA040171)
IL-6 Protein, Human(UA040052)
IL-6 Protein, Mouse(UA040155)
通路的負(fù)調(diào)控
許多調(diào)節(jié)因子抑制JAK-STAT信號(hào)通路的激活。JAK-STAT調(diào)節(jié)因子主要有三種類型：細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子(SOCS)、活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。
細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子(SOCS)
SOCS 家族是JAK-STAT 通路的主要負(fù)向調(diào)控信號(hào)分子，包括 CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6 和 SOCS7。SOCS 可被細(xì)胞因子（如 IL-2、IL-3、IFN-γ）誘導(dǎo)產(chǎn)生。活化的 STAT 進(jìn)入細(xì)胞核后會(huì)增強(qiáng) SOCS 的轉(zhuǎn)錄，而 SOCS 的轉(zhuǎn)錄通過阻斷 STAT與受體的結(jié)合、通過N端激酶抑制結(jié)構(gòu)使 JAK 失活或結(jié)合并泛素化JAK或STAT進(jìn)行蛋白酶體降解，對(duì) JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用�；罨腟TAT 對(duì) SOCS 轉(zhuǎn)錄的正向影響會(huì)驅(qū)動(dòng)一個(gè)負(fù)反饋回路。
相關(guān)抗體
SOCS1 (E4K7Q) Rabbit mAb #68631
SOCS2 Antibody #2779
SOCS3 (D6E1T) Rabbit mAb #52113
相關(guān)小包裝抗體組合
Jak/Stat Pathway Inhibitors Antibody Sampler Kit #8343
活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)
PIAS家族PIAS家族包括 PIAS1、PIAS3、PIASx 和 PIASy，主要與STAT二聚體相互作用，抑制STAT與DNA結(jié)合，從而阻斷JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)
作為磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶可以與受體相互作用，使 JAK 去磷酸化。蛋白酪氨酸磷酸酶也可以直接使STAT二聚體去磷酸化，從而抑制JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)
引用文獻(xiàn)：
1.Xue C, Yao Q, Gu X, Shi Q, Yuan X, Chu Q, Bao Z, Lu J, Li L. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 May 19;8(1):204. doi: 10.1038/s41392-023-01468-7. PMID: 37208335; PMCID: PMC10196327.
1.Xue C, Yao Q, Gu X, Shi Q, Yuan X, Chu Q, Bao Z, Lu J, Li L. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 May 19;8(1):204. doi: 10.1038/s41392-023-01468-7. PMID: 37208335; PMCID: PMC10196327.
2.Samra S, Bergerson JRE, Freeman AF, Turvey SE. JAK-STAT signaling pathway, immunodeficiency, inflammation, immune dysregulation, and inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol. 2025 Feb;155(2):357-367. doi: 10.1016/j.jaci.2024.09.020. Epub 2024 Oct 4. PMID: 39369964.
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