PI3K/AKT信號(hào)通路核心分子、上游激活與下游效應(yīng)分子全解析
PI3K/AKT/mTOR（PAM）信號(hào)通路是真核細(xì)胞中高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，作用于促進(jìn)細(xì)胞存活、生長和細(xì)胞周期進(jìn)程。PAM軸上生長因子向轉(zhuǎn)錄因子的信號(hào)傳導(dǎo)受到與其他多條信號(hào)通路的多重交叉相互作用的嚴(yán)格調(diào)控，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)可能導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展。1
核心分子
PI3K
PI3K是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員之一，主要由p55和p85調(diào)節(jié)亞基以及p110催化亞基構(gòu)成2。根據(jù)亞基和底物的不同，PI3K主要分為三類，即 I 類、II 類和 III 類。
I 類 PI3K 是由 p110 催化亞基和 p85 調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體，有IA類（PI3Kα 、PI3Kβ和PI3Kδ ）和IB類（PI3Kγ ）四種亞型3 ，通過激活下游酪氨酸激酶（例如 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 和小單體 GTP 酶）發(fā)揮作用。此外，p85 亞基還可以傳遞各種細(xì)胞信號(hào)，為信號(hào)整合和下游蛋白質(zhì)的激活奠定關(guān)鍵基礎(chǔ)。4
II 類 PI3K 包括 C2α、C2β 和 C2γ 催化亞型，缺乏調(diào)節(jié)亞基，因此可以作為單體被激活。在哺乳動(dòng)物中，已鑒定出三種 II 類 PI3K 亞型，其中 PI3KC2α 和 PI3KC2β 廣泛表達(dá)，而 PI3KC2γ 主要在肝臟中表達(dá)。4
III 類 PI3K VPS34（也稱為 PIK3C3）非常獨(dú)特，它通過結(jié)合由調(diào)節(jié)亞基和催化亞基組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物，在調(diào)節(jié)自噬和巨噬細(xì)胞吞噬中發(fā)揮重要作用。因此，異二聚體 III 類 PI3K 也能調(diào)節(jié)自噬。4
相關(guān)抗體
PI3 Kinase p110α (C73F8) Rabbit mAb #4249
PI3 Kinase p85 Antibody #4292
Phospho-PI3 Kinase p85 (Tyr458)/p55 (Tyr199) (E3U1H) Rabbit mAb #17366
相關(guān)小包裝抗體組合
PI3 Kinase Antibody Sampler Kit #9655
相關(guān)抑制劑
GDC-0941 dimethanesulfonate，PI3Kα/δ 抑制劑（abs812966）
BYL-719，選擇性PI3Kα抑制劑（abs811072）
BEZ235，雙重ATP競爭性 PI3K 和 mTOR 抑制劑（abs812111）
AKT
AKT屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員，由普列克底物蛋白同源（PH）結(jié)構(gòu)域、中間激酶結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)性羧基末端組成，主要包括AKT1、AKT2和AKT3亞型。Akt1 和 Akt2 在許多組織中富集，例如胰腺組織，而 Akt3 主要在腦中表達(dá)，并且其表達(dá)受組織分布的限制。4
相關(guān)抗體
Akt (pan) (C67E7) Rabbit mAb #4691
Phospho-Akt (Ser473) (D9E) XP® Rabbit mAb #4060
相關(guān)抗體組合
PhosphoPlus® Akt (Ser473) Antibody Duet #8200
Phospho-Akt Pathway Antibody Sampler Kit #9916
（含Akt, GSK-3β,PTEN, c-Raf等小包裝抗體，贈(zèng)送二抗）
相關(guān)抑制劑
MK-2206 2HCl，高選擇性AKT1/2/3抑制劑（abs810621）
AZD5363，AKT1/2/3抑制劑（abs812124）
GSK2334470，PDK1抑制劑（abs817496）
上游激活
PI3K/Akt信號(hào)通路上游的激活與多種因素相關(guān)，包括RTK家族、Toll樣受體(TLR)和B細(xì)胞抗原受體(BCR)。4
一方面，與特定 RTK（EGFR、VEGFR 和 FGFR）結(jié)合的配體可通過 RAS 激活 I 類 PI3K；另一方面，I 類 PI3K 可被 BCR 通過 B 細(xì)胞銜接子激活，也可被 GPCR 激活。FGFR 底物 FRS2 與 GRB2、SOS 和 GAB1 結(jié)合磷酸化，從而激活 I 類 PI3K。
II 類 PI3K 除可被 EGFR 激活外，還可被 TCR 激活。
III 類 PI3K 由氨基酸激活，而總活化 PI3K 會(huì)磷酸化 PIP2 肌醇頭的第三個(gè)碳原子，并將其轉(zhuǎn)化為 PIP3，從而通過 PDK1 和 RAC 激活 AKT，而該轉(zhuǎn)化過程可被 PTEN 抑制。
此外，IGF-1與IGF1R結(jié)合可募集IRS-1和I類PI3K，進(jìn)而參與PIP2向PIP3的轉(zhuǎn)化。mTORC2可以通過影響Akt的磷酸化來影響Akt的活性，進(jìn)而通過TSC1/2影響下游的mTORC1，而Akt和mTORC1均可被TBK1激活。TRAF6可以通過影響Akt的泛素化來影響Akt的活性。此外，DNA損傷可以通過ATM和ATR影響Akt。4
RTK
RTK 是一個(gè)具有內(nèi)在磷酸酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白家族，主要包括表皮生長因子受體 (EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體 (VEGFR) 和成纖維細(xì)胞生長因子受體 (FGFR)。同源生長因子、細(xì)胞因子和激素等配體通過激活 RTK 來激活 PI3K 信號(hào)通路。此外，I 類 PI3K 的 p85 亞基與磷酸化的 RTK 結(jié)合，導(dǎo)致 PI3K 催化結(jié)構(gòu)域 (p110) 發(fā)生構(gòu)象變化。4
TLR
TLR 在免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞中表達(dá)，可以識(shí)別細(xì)菌脂多糖（由 TLR4 識(shí)別）和單鏈或雙鏈 RNA（由 TLR3 識(shí)別）中保守的微生物基序,還能區(qū)分并結(jié)合內(nèi)源性配體，從而激活信號(hào)通路。
BCRs
BCR激活的信號(hào)通路對B細(xì)胞的發(fā)育、活化和分化至關(guān)重要。其中，PI3K/Akt通路尤為重要。在B細(xì)胞中，I類PI3K由BCR通過B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白（BCAP）激活，這是PIP3生成和Akt激活的重要步驟。BCR和胞質(zhì)銜接子對PI3K/Akt信號(hào)通路的激活有顯著影響，當(dāng)B細(xì)胞缺乏BCR時(shí)，Akt不會(huì)被激活。
GPCR(G蛋白偶聯(lián)受體)
GPCR 是最大的細(xì)胞表面蛋白家族，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，也是 PI3K/Akt 信號(hào)通路的共同靶點(diǎn)。GPCR通過異三聚體 G 蛋白傳遞信號(hào)，并通過與直接結(jié)合在 GPCR 上并參與信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的各種小 G 蛋白相互作用來調(diào)控下游效應(yīng)通路。
PTEN
PTEN 是一種腫瘤抑制基因，對維持正常的生理活動(dòng)至關(guān)重要。作為一種脂質(zhì)磷酸酶，PTEN 負(fù)向調(diào)控 PI3K 信號(hào)通路，并將 PIP3 轉(zhuǎn)化為 PIP2。當(dāng)PTEN 發(fā)生突變或參與其他形式的失活時(shí)，PI3K 效應(yīng)分子（尤其是 Akt）會(huì)在沒有任何外源致癌刺激的情況下被激活。
相關(guān)抗體
相關(guān)抗體
PTEN (D4.3) XP® Rabbit mAb #9188
VO-Ohpic trihydrate（abs812952）
SF1670（abs817858）
下游主要效應(yīng)分子
Akt信號(hào)的激活可以促進(jìn)（箭頭）或抑制（阻斷箭頭）下游效應(yīng)分子的磷酸化。Akt的下游調(diào)控參與了許多細(xì)胞過程，包括腫瘤生長、腫瘤存活、腫瘤細(xì)胞增殖、癌癥免疫、癌癥代謝和癌癥血管生成。4
mTOR
mTOR 參與調(diào)節(jié)腫瘤的生長、存活、代謝和免疫，通常組裝成復(fù)合物，例如 mTORC1 和 mTOR 復(fù)合物 2（mTORC2），在許多生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其抑制劑在臨床癌癥治療中具有巨大的潛力。4
mTOR 參與調(diào)節(jié)腫瘤的生長、存活、代謝和免疫，通常組裝成復(fù)合物，例如 mTORC1 和 mTOR 復(fù)合物 2（mTORC2），在許多生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其抑制劑在臨床癌癥治療中具有巨大的潛力。4
相關(guān)抗體
mTOR Antibody #2972
Phospho-mTOR (Ser2448) (D9C2) XP® Rabbit mAb #5536
相關(guān)小包裝抗體組合
mTOR Pathway Antibody Sampler Kit #9964
相關(guān)抑制劑
Rapamycin，mTOR 抑制劑（abs810030，9904）
Everolimus，mTOR 抑制劑（abs810396）
BEZ235，雙重ATP競爭性 PI3K 和 mTOR 抑制劑（abs812111）
GSK3
GSK3是首個(gè)被報(bào)道的Akt底物，目前已鑒定出兩種GSK3亞型：GSH3α和GSK3β。在 PI3K 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后，Akt 誘導(dǎo) N 端調(diào)控結(jié)構(gòu)域中的 Ser21 (α) 或 Ser9 (β) 磷酸化后，GSK3（GSH3α 和 GSK3β）失活并被蛋白酶體降解。GSK3的表達(dá)影響癌癥中的各種生化過程，除了腫瘤生長之外，GSK3 還通過磷酸化和抑制代謝酶（例如其底物糖原合酶 (GS)）參與腫瘤代謝。4
相關(guān)抗體
GSK-3β (D5C5Z) XP® Rabbit mAb #12456
Phospho-GSK-3β (Ser9) (D85E12) XP® Rabbit mAb #5558
相關(guān)小包裝抗體組合
GSK-3 Antibody Sampler Kit #9369
相關(guān)抑制劑
GSK-3 Inhibitor II(abs819578)
GSK-3 Inhibitor 3(abs826407)
FOXOs
FOXOs是含F(xiàn)OX轉(zhuǎn)錄因子（TF）超家族的一個(gè)亞組。FOXO TFs 包含四個(gè) Akt 的直接下游靶點(diǎn)：FOXO1、FOXO3、FOXO4 和 FOXO6。PI3K/Akt信號(hào)通路通過磷酸化FOXOs促進(jìn)其與14-3-3蛋白結(jié)合，進(jìn)而遮蔽NLS（阻斷核轉(zhuǎn)位并加速核輸出），最終驅(qū)動(dòng)泛素-蛋白酶體途徑（UPP）依賴性降解，該機(jī)制是胰島素/PI3K/Akt通路調(diào)控FOXO水平的核心方式。Akt耗竭的主要表型由FOXO介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄驅(qū)動(dòng)，F(xiàn)OXOs是Akt信號(hào)在多種生物反應(yīng)中的核心下游效應(yīng)因子。
TSC2
生長因子（如IGF-1）通過進(jìn)化保守的PI3K-Akt信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞生長，其核心機(jī)制依賴于Akt介導(dǎo)的TSC2（tuberin）磷酸化。TSC1/TSC2復(fù)合物作為由腫瘤抑制基因編碼的負(fù)調(diào)控因子（其突變導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥），通過TSC2的GTP酶激活蛋白（GAP）結(jié)構(gòu)域?qū)heb-GTP（mTORC1的強(qiáng)效激活因子）轉(zhuǎn)化為Rheb-GDP，從而抑制mTORC1活性；而Akt對TSC2的磷酸化逆轉(zhuǎn)了這一抑制作用，解除TSC2對Rheb和mTORC1的抑制，最終激活mTORC1信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長。
MDM2
PI3K/Akt信號(hào)通路的激活通過磷酸化MDM2的絲氨酸殘基促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而增強(qiáng)該癌基因與抑癌蛋白p53的結(jié)合，抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性并誘導(dǎo)其泛素化降解；此過程揭示了MDM2通過拮抗p53發(fā)揮促腫瘤作用的分子機(jī)制（其mRNA水平本身受p53調(diào)控）。PTEN對PI3K/Akt通路的抑制可保護(hù)p53免受MDM2介導(dǎo)的降解，且p53表達(dá)水平與DNA損傷應(yīng)答呈正相關(guān)，共同確立了PI3K/Akt-MDM2-p53軸在細(xì)胞周期阻滯與凋亡調(diào)控中的核心地位。
引用文獻(xiàn)：
1.Glaviano A, Foo ASC, Lam HY, Yap KCH, Jacot W, Jones RH, Eng H, Nair MG, Makvandi P, Geoerger B, Kulke MH, Baird RD, Prabhu JS, Carbone D, Pecoraro C, Teh DBL, Sethi G, Cavalieri V, Lin KH, Javidi-Sharifi NR, Toska E, Davids MS, Brown JR, Diana P, Stebbing J, Fruman DA, Kumar AP. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol Cancer. 2023 Aug 18;22(1):138. doi: 10.1186/s12943-023-01827-6. PMID: 37596643; PMCID: PMC10436543.
1.Glaviano A, Foo ASC, Lam HY, Yap KCH, Jacot W, Jones RH, Eng H, Nair MG, Makvandi P, Geoerger B, Kulke MH, Baird RD, Prabhu JS, Carbone D, Pecoraro C, Teh DBL, Sethi G, Cavalieri V, Lin KH, Javidi-Sharifi NR, Toska E, Davids MS, Brown JR, Diana P, Stebbing J, Fruman DA, Kumar AP. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol Cancer. 2023 Aug 18;22(1):138. doi: 10.1186/s12943-023-01827-6. PMID: 37596643; PMCID: PMC10436543.
2.Guo N, Wang X, Xu M, Bai J, Yu H, Le Zhang. PI3K/AKT signaling pathway: Molecular mechanisms and therapeutic potential in depression. Pharmacol Res. 2024 Aug;206:107300. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107300. Epub 2024 Jul 9. PMID: 38992850.
3.Wang J, Hu K, Cai X, Yang B, He Q, Wang J, Weng Q. Targeting PI3K/AKT signaling for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Acta Pharm Sin B. 2022 Jan;12(1):18-32. doi: 10.1016/j.apsb.2021.07.023. Epub 2021 Jul 29. PMID: 35127370; PMCID: PMC8799876.
4.He Y, Sun MM, Zhang GG, Yang J, Chen KS, Xu WW, Li B. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 16;6(1):425. doi: 10.1038/s41392-021-00828-5. PMID: 34916492; PMCID: PMC8677728.
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