Science新研究：揭示左側(cè)dlPFC-A46是調(diào)控動(dòng)機(jī)與焦慮的“高級(jí)樞紐”

【Science新研究揭示：左側(cè)dlPFC-A46是調(diào)控動(dòng)機(jī)與焦慮的“高級(jí)樞紐”】

劍橋團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)遺傳學(xué)在狨猴中發(fā)現(xiàn)：抑制左腦A46會(huì)導(dǎo)致動(dòng)機(jī)下降（類似抑郁性快感缺失）和威脅反應(yīng)（增強(qiáng)類似焦慮）。更關(guān)鍵的是，氯胺酮可通過作用于扣帶皮層A25逆轉(zhuǎn)動(dòng)機(jī)缺陷。研究首次在因果層面證明A46-A32-A25網(wǎng)絡(luò)分別調(diào)控正負(fù)情緒，且具有左半球優(yōu)勢(shì)，為理解共病機(jī)制及TMS/氯胺酮治療提供了新視角。
 

圖1 A46失活可降低食欲動(dòng)機(jī)，氯胺酮可改善A25失活

2、探究A46與A25/A32通路及氯胺酮改善作用
探究A46與A25的直接及間接通路作用：向A46神經(jīng)元終端區(qū)（A25為直接通路，A32為間接通路，A32分背側(cè)和腹側(cè)）注入DCZ，結(jié)合PR任務(wù)評(píng)估。結(jié)果顯示，僅A32注入DCZ顯著減少總反應(yīng)數(shù)與獎(jiǎng)勵(lì)數(shù)，其他通路無差異，反應(yīng)速率未受影響，證明A46-A32通路調(diào)控食欲動(dòng)機(jī)。

探究氯胺酮對(duì)A46-A32通路失活的改善作用：A25預(yù)處理氯胺酮，可阻斷A32注入DCZ導(dǎo)致的反應(yīng)數(shù)與獎(jiǎng)勵(lì)數(shù)下降，生理鹽水處理則無此效果，氯胺酮單獨(dú)使用不影響反應(yīng)，表明其通過A25改善該通路失活的動(dòng)機(jī)缺陷。
 

圖2 A25中氯胺酮阻斷了A46到A32通路失活導(dǎo)致的動(dòng)機(jī)降低

3、A46 網(wǎng)絡(luò)對(duì)絨猴威脅反應(yīng)的調(diào)控作用
研究評(píng)估A46網(wǎng)絡(luò)在絨猴威脅反應(yīng)中的作用，以陌生人類為模糊威脅，結(jié)合威脅反應(yīng)評(píng)分（整合籠位、發(fā)聲等行為）分析DCZ影響。

結(jié)果顯示，全身DCZ顯著提高威脅反應(yīng)評(píng)分，由籠內(nèi)活動(dòng)減少驅(qū)動(dòng)；向A46終端區(qū)（A32、A32v、A25）注DCZ，僅A32v注入會(huì)提高評(píng)分，由籠前停留時(shí)間減少驅(qū)動(dòng)，其他區(qū)域無此效果。
 

圖3 A46失活通過腹側(cè)A32通路增強(qiáng)狨猴對(duì)模糊威脅的反應(yīng) 

4、探究 A46 半球功能特化及絨猴腦內(nèi)側(cè)化證據(jù)
研究為明確A46半球功能特化（因難治性抑郁癥神經(jīng)調(diào)節(jié)常單側(cè)），對(duì)7只靶向A46插管的絨猴，腦內(nèi)注MB單側(cè)/雙側(cè)失活A(yù)46。結(jié)果左、雙側(cè)A46注MB提高威脅評(píng)分，右側(cè)無效果，復(fù)現(xiàn)失活結(jié)果并證實(shí)功能側(cè)化。

進(jìn)一步分析清醒絨猴公開rs-fMRI數(shù)據(jù)：k -均值聚類2簇時(shí)，A46呈雙側(cè)背腹分區(qū)；4簇時(shí)顯半球側(cè)化，左右背側(cè)A46成不同簇，對(duì)側(cè)連接右側(cè)更明顯，且不涉及A25等，簇穩(wěn)健性經(jīng)體素bootstrap重采樣（5000次）驗(yàn)證。
 

圖4 A46功能不對(duì)稱的相關(guān)證據(jù)

研究結(jié)論：
絨猴背外側(cè)前額葉皮層46區(qū)（A46）與A32、A25形成功能網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控正負(fù)情緒相關(guān)過程。A46失活會(huì)削弱食欲動(dòng)機(jī)、增強(qiáng)不確定威脅反應(yīng)，對(duì)應(yīng)抑郁的快感缺乏與焦慮癥狀。

該網(wǎng)絡(luò)通路分工明確：A46經(jīng)背側(cè)A32調(diào)控食欲動(dòng)機(jī)，經(jīng)腹側(cè)A32調(diào)控威脅反應(yīng)，二者獨(dú)立。且A25是改善A46失活所致動(dòng)機(jī)缺陷的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是氯胺酮潛在作用位點(diǎn)。

此外，A46功能不對(duì)稱，其失活效應(yīng)僅依賴左半球。這些發(fā)現(xiàn)為理解抑郁焦慮機(jī)制、優(yōu)化難治性抑郁焦慮治療（如靶向左半球A46 或 A25）提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：Wood CM, Tizkar RB, Fort M, et al. Dysfunction in primate dorsolateral prefrontal area 46 affects motivation and anxiety. Science. 2025;389(6762):840-844. doi:10.1126/science.adx4142 IF: 45.8 Q1

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