心衰腦心軸-神經(jīng)免疫調(diào)控心衰新機(jī)制的解析

2025 年 7 月 8 日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院李玉琳團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣東醫(yī)科大學(xué)心血管代謝病創(chuàng)新中心，在國際免疫學(xué)頂級(jí)期刊《Immunity》發(fā)表題為“Optogenetic vagal nerve stimulation attenuates heart failure by limiting the generation of monocyte-derived inflammatory CCRL2⁺ macrophages”的研究論文。

該研究通過光遺傳學(xué)技術(shù)，選擇性激活背側(cè)迷走運(yùn)動(dòng)核（DVMN）中表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的神經(jīng)元，精確解析了副交感神經(jīng)對心臟免疫細(xì)胞，特別是CCR型趨化因子受體CCRL2+巨噬細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，揭示了副交感神經(jīng)通過α7型煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）信號(hào)通路抑制心臟炎癥，從而保護(hù)心臟功能的新型神經(jīng)免疫軸，該論文不僅深化了對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的理解，也為開發(fā)更精準(zhǔn)的神經(jīng)調(diào)控和免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ)。同期《Immunity》雜志配發(fā)了題為“Neuro-immune ChATing protects the heart”的特邀評論，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)免疫互作在心力衰竭中的重要作用。心力衰竭（HF）是一種因左心室負(fù)荷過重和重塑導(dǎo)致心臟無法滿足循環(huán)需求的疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。心力衰竭患者常表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活和副交感神經(jīng)張力的減弱，尤其是迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)的下降。雖然交感神經(jīng)過度活躍的機(jī)制及其臨床干預(yù)手段（如β受體阻滯劑）已有較深入研究，但副交感神經(jīng)功能的具體作用及其在心力衰竭中的機(jī)制尚不清楚，部分原因在于傳統(tǒng)迷走神經(jīng)刺激技術(shù)無法選擇性激活迷走神經(jīng)的傳出纖維，限制了對副交感神經(jīng)功能的精準(zhǔn)研究。免疫系統(tǒng)，尤其是心臟巨噬細(xì)胞，在心力衰竭及其疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。盡管交感神經(jīng)對心臟及脾臟炎癥的調(diào)控已有報(bào)道，副交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心臟炎癥和心力衰竭結(jié)局中的作用仍未被充分闡明。
 

圖：通過光遺傳學(xué)激活DVMN中的ChAT⁺神經(jīng)元可抑制心力衰竭，其機(jī)制是通過α7nAChR–NRF2通路抑制CCRL2⁺巨噬細(xì)胞中的促炎功能

研究團(tuán)隊(duì)利用光遺傳學(xué)方法選擇性激活延髓背側(cè)迷走運(yùn)動(dòng)核（DVMN）中ChAT+的神經(jīng)元，有效提升了迷走神經(jīng)活性，從而抑制心衰。該作用通過迷走末梢作用于心臟中CCRL2+非經(jīng)典巨噬細(xì)胞的α7nAChR受體信號(hào)通路，抑制其促炎癥、促纖維化和促凋亡的病理作用，從而抑制心衰形成，揭示了副交感神經(jīng)-免疫軸在心力衰竭中的關(guān)鍵調(diào)控作用。

進(jìn)一步，在臨床心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)神經(jīng)活性顯著下降，伴隨血漿乙酰膽堿水平降低和心臟中ChAT+神經(jīng)元減少。通過基因組關(guān)聯(lián)分析，確認(rèn)了CHRNA7基因（編碼α7nAChR）與心力衰竭的相關(guān)性，并證明激活α7nAChR能有效抑制CCRL2+巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。因此，作者提出了包括靶向神經(jīng)調(diào)控、藥物激動(dòng)α7nAChR受體以及生活方式干預(yù)（如運(yùn)動(dòng)和睡眠）在內(nèi)的多種潛在臨床干預(yù)策略，為精準(zhǔn)調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)功能、改善心力衰竭提供了新的理論基礎(chǔ)和治療思路。

該研究也提示心臟不僅是一個(gè)血泵器官，更是一個(gè)深度受神經(jīng)和免疫調(diào)控的系統(tǒng)。副交感神經(jīng)通過精密的“神經(jīng)-免疫”對話機(jī)制，在心衰發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。心力衰竭的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控策略正從傳統(tǒng)的“抑制交感”向“激活副交感”拓展，未來或?qū)�帶來全新的治療靶點(diǎn)和臨床路徑。

文獻(xiàn)來源：https://www.csi.org.cn/article/1844

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