生物制藥4.0：如何識別關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPPs) 與關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQAs)

 摘要： 隨著生物制藥的迅猛發(fā)展，尤其是單克隆抗體、重組蛋白等復雜治療性蛋白藥物的涌現(xiàn)，傳統(tǒng)的基于終端產(chǎn)品檢驗的質(zhì)量控制模式已難以滿足其復雜的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求�，F(xiàn)代生物制藥質(zhì)量體系的核心是質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design, QbD） 理念。本文旨在系統(tǒng)闡述在QbD框架下，如何科學地識別生物制藥產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes, CQAs） 與生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters, CPPs），并建立有效的監(jiān)控策略，以確保最終產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量一致性。

CQAs與CPPs的定義
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）定義
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是藥物的物理、化學、生物或微生物性質(zhì)或特征，其必須在一個適當?shù)南薅�、范圍或分布�?nèi)，以確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量(ICH Q8 R2)。通俗理解：CQAs是直接關(guān)系到藥物安全性和有效性的“質(zhì)量紅線”。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性 ( CQAs) 的與目標產(chǎn)品質(zhì)量概況 (QTPP) 緊密相關(guān)。QTPP是產(chǎn)品安全性和有效性至關(guān)重要的特性。質(zhì)量目標是工藝開發(fā)的基礎(chǔ)，指導制造工藝的工藝步驟、材料屬性、設(shè)備設(shè)計和操作控制的選擇。 關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs）定義

工藝參數(shù)（PP, Process Parameter）是指生產(chǎn)過程中可以被控制的輸入變量或條件。例如：反應溫度、pH值、流速、攪拌速度、培養(yǎng)時間等。在這些工藝參數(shù)中，那些變異性會對CQA產(chǎn)生顯著影響的被稱為關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters, CPPs），因此需要被密切監(jiān)控和控制，以確保工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量的產(chǎn)品。

核心要點：并非所有工藝參數(shù)都是關(guān)鍵的。只有通過科學研究和風險評估證實其對CQA有重大影響的參數(shù)，才被定義為CPP。

CQAs的識別過程

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）并非孤立的檢驗指標，而是一個貫穿于產(chǎn)品生命周期的、基于團隊合作的迭代過程。工藝開發(fā)的所有活動都圍繞著“如何設(shè)計并控制一個穩(wěn)健的工藝，以持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合所有CQAs要求的產(chǎn)品”這一核心目標展開。

1、定義目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）

團隊首先共同商定QTPP，明確“要做一個什么樣的藥？”

2、初步識別潛在的CQAs

基于QTPP、分子機理、類似產(chǎn)品的知識和早期實驗數(shù)據(jù)，列出所有可能影響QTPP的質(zhì)量屬性。

3、進行風險評估并確定初步CQAs清單

3.1 對第2步列出的所有潛在質(zhì)量屬性進行正式的風險評估（如FMEA）。

3.2 根據(jù)風險評估結(jié)果（主要是嚴重性），篩選出初步的CQAs清單。此清單是動態(tài)的，會隨著知識的增加而修訂。

4、通過實驗研究確認和優(yōu)化

4.1 通過強制降解研究和結(jié)構(gòu)-功能研究，為風險評估提供科學數(shù)據(jù)支持，驗證初步識別的CQAs是否確實關(guān)鍵。

4.2 這些研究數(shù)據(jù)可能會調(diào)整之前的風險評估，可能會將某些屬性從CQA清單中移除（如發(fā)現(xiàn)某個屬性雖然容易變化，但對活性毫無影響），也可能增加新的CQA。

5、最終確定并在整個生命周期中維護

5.1 臨床階段：隨著工藝放大和變更，以及人體臨床試驗數(shù)據(jù)的獲得，對CQAs的理解會更加深入。例如，臨床免疫原性數(shù)據(jù)可能會確認或推翻某個質(zhì)量屬性（如特定糖基化形式）的關(guān)鍵性。

5.2 商業(yè)化階段：CQAs清單最終被確定，并寫入藥品的注冊檔案。

5.3 生命周期管理：即使產(chǎn)品上市后，隨著新技術(shù)的出現(xiàn)或新的安全數(shù)據(jù)，CQAs清單也可能需要重新評估和更新。

CPPs的識別過程

CPPs的識別是一個迭代的、多步驟的過程，貫穿于產(chǎn)品開發(fā)的整個生命周期。其典型流程如下：

1、定義CQA

基于目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）和臨床需求，由跨職能團隊（包括研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、注冊等）確定哪些質(zhì)量屬性是“關(guān)鍵”的（即CQA）。

2、工藝理解與參數(shù)列出

2.1 繪制詳細的工藝流程圖。

2.2 列出所有可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的可控工藝參數(shù)（PP）和輸入物料屬性。

3、初步風險評估（篩選）

3.1 使用FMEA或因果矩陣等工具，進行初步風險評估。

3.2 基于先驗知識和理論，篩選出那些可能對CQA有高影響的參數(shù)，即“潛在CPP”。其他參數(shù)被歸類為非關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4、實驗研究（確認）

4.1 對初步篩選出的“潛在CPP”進行實驗研究（通常使用DoE），以確認它們是否真的對CQA有顯著且直接的影響。

4.2 通過實驗數(shù)據(jù)，將“潛在CPP”分為兩類：

• 確認的CPP：實驗數(shù)據(jù)證明其變異對CQA有顯著影響。

• 非關(guān)鍵PP：實驗數(shù)據(jù)證明其在一定范圍內(nèi)的變異對CQA沒有顯著影響，可以降級。

5、建立控制策略

5.1 設(shè)定操作范圍：基于實驗數(shù)據(jù)確定參數(shù)的最佳設(shè)定點和可接受的操作范圍。

5.2 設(shè)定可接受范圍：已驗證的可接受范圍，在此范圍內(nèi)操作能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

5.3 監(jiān)控計劃：明確如何在線或離線監(jiān)控這些CPP，確保其始終處于受控狀態(tài)。

6、持續(xù)驗證和更新

6.1 在工藝性能確認（PPQ）和商業(yè)化生產(chǎn)過程中，持續(xù)監(jiān)控CPPs和CQAs。

6.2 根據(jù)生產(chǎn)過程中積累的新數(shù)據(jù)，重新評估CPPs清單。必要時，可能會更新CPP。

PAT實時監(jiān)測CPPs&CQAs

在線分析技術(shù)（PAT）通過實時監(jiān)測關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），為理解其與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的動態(tài)關(guān)系提供直接、連續(xù)的數(shù)據(jù)支持。集成AI算法能夠?qū)崟r處理和分析這些龐大的數(shù)據(jù)集，從中挖掘出CPPs與CQAs之間復雜的非線性關(guān)系。不僅能實時監(jiān)測CPPs，更能利用AI模型動態(tài)預測CQAs的變化趨勢，并主動優(yōu)化和調(diào)整工藝參數(shù)，從而實現(xiàn)從傳統(tǒng)的離線質(zhì)量控制向智能、主動、基于風險的實時質(zhì)量保證（QA）轉(zhuǎn)變，最終顯著提高生產(chǎn)效率、可靠性、確保產(chǎn)品一致性和降低合規(guī)風險。

Akwa® PAT在線過程分析系統(tǒng)

Akwa® PAT是由浚真生命科學自主研發(fā)的用于關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQAs）持續(xù)監(jiān)測和優(yōu)化的在線過程分析系統(tǒng)。包括Akwa®Cyte在線細胞傳感器 、Akwa®Raman在線拉曼分析儀和Akwa®UV在線純化和分離過程分析系統(tǒng)，助力生物藥企通過先進的PAT技術(shù)確保產(chǎn)品質(zhì)量及一致性，從而減少浪費、降本增效、實現(xiàn)高效工藝和技術(shù)轉(zhuǎn)移。

通過整合先進技術(shù)、優(yōu)化方法策略和構(gòu)建創(chuàng)新生態(tài)，行業(yè)將實現(xiàn)從經(jīng)驗驅(qū)動到數(shù)據(jù)驅(qū)動、從靜態(tài)控制到動態(tài)優(yōu)化的轉(zhuǎn)變。這不僅將提升藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，更重要的是將為患者提供更加安全、有效和可及的生物藥物。