海馬體時(shí)間細(xì)胞序列僅存前5秒且30秒記憶依賴其他腦區(qū)機(jī)制的研究

海馬體“時(shí)間細(xì)胞” 通過(guò)序列放電支撐工作記憶的短暫維持，且這類細(xì)胞的活動(dòng)常與 theta 振蕩（4-12Hz 腦電節(jié)律）同步。然而，theta 振蕩是否能延長(zhǎng)時(shí)間細(xì)胞的持續(xù)時(shí)間，從而支撐超過(guò) 5 秒的長(zhǎng)時(shí)工作記憶？ 這項(xiàng)研究通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控大鼠在延遲期的行為狀態(tài)（跑動(dòng)維持theta 振蕩 vs 休息降低 theta 振蕩），發(fā)現(xiàn)了顛覆性結(jié)論：無(wú)論theta 是否持續(xù)，時(shí)間細(xì)胞僅在延遲期的前 3-5 秒活躍，隨后出現(xiàn)另一群與記憶無(wú)關(guān)的組成性活躍細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了“海馬體序列活動(dòng)是長(zhǎng)時(shí)工作記憶核心機(jī)制” 的傳統(tǒng)認(rèn)知，提示超過(guò) 5 秒的記憶維持需依賴海馬體以外的神經(jīng)環(huán)路。

圖1 延遲期間在跑步機(jī)上休息或跑步?jīng)Q定了 θ 振蕩的幅度和持久性

2、與跑步機(jī)條件和延遲長(zhǎng)度無(wú)關(guān)，延遲區(qū)被CA1細(xì)胞過(guò)度代表
研究方法：在已驗(yàn)證跑動(dòng)與否導(dǎo)致theta 持續(xù)時(shí)間顯著差異的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步記錄 5 只大鼠 18 個(gè)記錄時(shí)段內(nèi)完成延遲交替任務(wù)時(shí)的 377 個(gè) CA1 區(qū)推定錐體神經(jīng)元活動(dòng)，僅納入全程記錄穩(wěn)定的細(xì)胞；分析不同跑步機(jī)狀態(tài)（開(kāi) / 關(guān)）和延遲時(shí)長(zhǎng)（10s/30s）下，延遲區(qū)與迷宮其他區(qū)域的活躍細(xì)胞比例、延遲區(qū)大小及停留時(shí)間對(duì)細(xì)胞活性的影響，并探究延遲活躍細(xì)胞的空間選擇性放電特征。

研究結(jié)果：
1、活躍細(xì)胞比例：迷宮非延遲區(qū)活躍細(xì)胞比例約為延遲區(qū)的1.5 倍，但按區(qū)域大小計(jì)算，延遲區(qū)活躍細(xì)胞相對(duì)比例更高，顯著高于迷宮其他區(qū)域，即延遲區(qū)細(xì)胞活性被過(guò)度代表。
2、影響因素：延遲區(qū)活躍細(xì)胞比例不受延遲時(shí)長(zhǎng)和跑步機(jī)狀態(tài)（theta 振蕩）影響。
3、細(xì)胞特征：多數(shù)延遲活躍細(xì)胞在迷宮其他區(qū)域有位置場(chǎng)，其放電峰值時(shí)間分布于整個(gè)延遲區(qū)間。
 

圖2 延遲期間在跑步機(jī)上休息或跑步?jīng)]有改變延遲活性細(xì)胞的比例或其活動(dòng)分布

3、延遲激活細(xì)胞在跑步機(jī)開(kāi)啟和關(guān)閉之間存在差異，而不是在延遲持續(xù)時(shí)間之間存在差異
研究方法：
1、分析不同條件下延遲活躍細(xì)胞群的重疊情況，通過(guò)示例細(xì)胞和所有細(xì)胞數(shù)據(jù)對(duì)比細(xì)胞身份一致性。
2、識(shí)別時(shí)間細(xì)胞：計(jì)算細(xì)胞在延遲期150 毫秒時(shí)間窗口的放電率，分析 trial 間相關(guān)性，并與打亂時(shí)間窗口的分布進(jìn)行比較。
3、將時(shí)間細(xì)胞分類：根據(jù)峰值后放電率是否維持在峰值的20% 以上，分為時(shí)間限制型（低于 20%）和持續(xù)活躍型（不低于 20%）。

研究結(jié)果：
1、細(xì)胞群重疊與放電率：10 秒和 30 秒延遲條件下，延遲活躍細(xì)胞身份重疊率高，而跑步機(jī)開(kāi)關(guān)狀態(tài)間重疊較低；放電率在不同延遲條件間更相似，在跑步機(jī)狀態(tài)間差異顯著。
2、時(shí)間細(xì)胞活動(dòng)模式：時(shí)間細(xì)胞峰值時(shí)間分布于整個(gè)延遲期，但前5 秒窄時(shí)間場(chǎng)細(xì)胞在 10 秒和 30 秒延遲中放電模式高度相關(guān)，5 秒后模式變化顯著（相關(guān)性為負(fù)）。30 秒延遲中，5-10 秒活躍的細(xì)胞在后續(xù)時(shí)間持續(xù)放電。
3、細(xì)胞分類結(jié)果：存在兩種活動(dòng)模式—— 前幾秒的時(shí)間限制型細(xì)胞（峰值后放電率 < 20% 峰值），及幾秒后出現(xiàn)的持續(xù)活躍型細(xì)胞（峰值后放電率≥20% 峰值）。
 

圖3-1 延遲激活細(xì)胞的放電模式在運(yùn)行狀態(tài)中發(fā)生了更大程度的變化，而不是隨延遲長(zhǎng)度而變化。
 

圖3-2 在延遲時(shí)間間隔內(nèi)可識(shí)別出兩種類型的發(fā)射模式

4、時(shí)間限制型細(xì)胞：峰值集中于延遲初期且不受 theta 振蕩延長(zhǎng)
研究方法：
1、統(tǒng)計(jì)不同延遲時(shí)長(zhǎng)（10s、30s）和跑步機(jī)狀態(tài)（on、off）下時(shí)間限制型細(xì)胞的比例及峰值時(shí)間分布。
2、增設(shè)兩個(gè)額外實(shí)驗(yàn)組（僅跑步機(jī)on 訓(xùn)練、僅跑步機(jī) off 訓(xùn)練），驗(yàn)證結(jié)果是否源于交替訓(xùn)練模式。
3、對(duì)比不同訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)（廣泛訓(xùn)練vs 有限訓(xùn)練）的大鼠，通過(guò) Neuropixels 探針記錄 CA1 細(xì)胞，分析時(shí)間細(xì)胞比例。
4、分析theta 振蕩持續(xù)時(shí)間對(duì)時(shí)間細(xì)胞特性的影響，包括時(shí)間場(chǎng)穩(wěn)定性、峰值時(shí)間分布，且僅納入 theta 持續(xù)至少 80% 延遲期的試次進(jìn)行驗(yàn)證。

研究結(jié)果：
1、時(shí)間限制型細(xì)胞比例在各條件下相近，且多數(shù)（82.8%-100%）在延遲前 5s 達(dá)峰值。
2、額外實(shí)驗(yàn)組顯示：僅跑步機(jī) on 訓(xùn)練的時(shí)間限制型細(xì)胞比例低于交替訓(xùn)練組，僅跑步機(jī) off 訓(xùn)練與交替訓(xùn)練組無(wú)差異；但所有訓(xùn)練組的時(shí)間限制型細(xì)胞峰值均集中在前 5s，且 10s 與 30s 延遲的峰值時(shí)間高度一致。
3、不同分析方法與訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)下：打亂法檢測(cè)到更低比例時(shí)間細(xì)胞，但峰值仍集中在前幾秒；有限訓(xùn)練大鼠的時(shí)間細(xì)胞比例更高，且 90.9%-100% 的時(shí)間限制型細(xì)胞峰值在前幾秒。
4、theta 振蕩的影響：盡管跑步機(jī)狀態(tài)導(dǎo)致 theta 振蕩持續(xù)時(shí)間差異顯著，但時(shí)間場(chǎng)穩(wěn)定性、峰值時(shí)間分布無(wú)差異；即使僅分析 theta 持續(xù) 80% 以上延遲期的試次，時(shí)間限制型細(xì)胞峰值仍集中在前幾秒，說(shuō)明 theta 振蕩既未延長(zhǎng)其活躍期，也未增強(qiáng)其穩(wěn)定性。
 

圖4 限時(shí)單元主要對(duì)初始延遲期進(jìn)行編碼 

5、持續(xù)活躍的細(xì)胞
研究方法：分析持續(xù)活躍細(xì)胞在不同條件下的比例差異，包括跑步機(jī)開(kāi)啟/ 關(guān)閉狀態(tài)及 10 秒 / 30 秒延遲時(shí)長(zhǎng)；量化持續(xù)活躍細(xì)胞在 10 秒和 30 秒延遲結(jié)束時(shí)的放電率相關(guān)性；觀察其起始時(shí)間、時(shí)間選擇性及相位進(jìn)動(dòng)情況。

研究結(jié)果：
1、比例差異：持續(xù)活躍細(xì)胞的比例在跑步機(jī)開(kāi)啟與關(guān)閉狀態(tài)間無(wú)顯著差異。
2、放電率相關(guān)性：10 秒和 30 秒延遲結(jié)束時(shí)，持續(xù)活躍細(xì)胞的放電率高度相關(guān)。
3、活動(dòng)特征：此類細(xì)胞通常在約 5 秒后啟動(dòng)，啟動(dòng)后在剩余延遲期持續(xù)活躍，且無(wú)進(jìn)一步時(shí)間選擇性；其具有相位進(jìn)動(dòng)的比例顯著低于時(shí)間限制型細(xì)胞。
 

圖5 持續(xù)活躍的細(xì)胞在延遲期結(jié)束前保持活躍

6、在延遲間隔期間，單細(xì)胞和細(xì)胞組合均未顯示軌跡依賴性編碼
研究方法：為探究海馬體是否在延遲期編碼軌跡信息，以及該編碼是否依賴跑步引發(fā)的theta 振蕩，實(shí)驗(yàn)通過(guò)以下方式開(kāi)展：
1、對(duì)比大鼠延遲期即將左轉(zhuǎn)或右轉(zhuǎn)時(shí)，海馬CA1 細(xì)胞的放電率，與打亂轉(zhuǎn)向方向的分布對(duì)比，判斷轉(zhuǎn)向選擇性編碼是否顯著（高于隨機(jī)分布 95% 分位）。
2、分析T 區(qū)（路徑已分叉區(qū)域）細(xì)胞的轉(zhuǎn)向選擇性，驗(yàn)證分析方法的敏感性。
3、納入延遲區(qū)初始路徑段（頭部未固定于屏障前），檢測(cè)是否存在轉(zhuǎn)向選擇性細(xì)胞。
4、檢驗(yàn)延遲期群體事件（伴隨尖波漣漪）中的再激活是否具有轉(zhuǎn)向選擇性，并分析僅跑步機(jī)開(kāi)啟/ 關(guān)閉訓(xùn)練組的集合編碼情況。
5、分析大鼠退出延遲區(qū)后，中心臂路徑分叉前后的細(xì)胞及細(xì)胞集合的轉(zhuǎn)向選擇性。

研究結(jié)果：
1、延遲區(qū)（頭部固定時(shí)）無(wú)顯著轉(zhuǎn)向選擇性細(xì)胞，各條件下比例僅 4.7%-5.7%（與隨機(jī)水平相當(dāng)）。
2、T 區(qū)細(xì)胞轉(zhuǎn)向選擇性顯著，50%-60% 的細(xì)胞對(duì)左右臂有選擇性，驗(yàn)證了分析方法的敏感性。3、延遲區(qū)初始路徑段（頭部未固定）中，10 秒延遲條件下存在顯著轉(zhuǎn)向選擇性細(xì)胞，30 秒延遲條件不顯著。
4、群體事件再激活無(wú)轉(zhuǎn)向選擇性；僅跑步機(jī)開(kāi)啟訓(xùn)練組在 10 秒延遲期的細(xì)胞集合有轉(zhuǎn)向信息，30 秒延遲期無(wú)。
5、退出延遲區(qū)后，路徑分叉前的中心臂無(wú)顯著轉(zhuǎn)向選擇性細(xì)胞，分叉后（50-1500px 處）有 15.0% 的細(xì)胞有選擇性；集合編碼僅在跑步機(jī)關(guān)閉的延遲條件下存在。

圖6 海馬時(shí)間細(xì)胞和細(xì)胞組合的活動(dòng)編碼左轉(zhuǎn)彎和右轉(zhuǎn)彎試驗(yàn)后，退出延遲區(qū)，但不是在延遲期間。

研究結(jié)論：
該研究探討了海馬體在空間工作記憶任務(wù)中延遲期間的神經(jīng)機(jī)制。結(jié)果顯示，無(wú)論延遲時(shí)長(zhǎng)（10 秒或 30 秒）及 theta 振蕩狀態(tài)（跑步維持或休息減弱）如何，順序活動(dòng)模式主要出現(xiàn)在延遲前 5 秒，隨后被持續(xù)活躍的細(xì)胞群取代，且 theta 振蕩未延長(zhǎng)時(shí)間細(xì)胞的持續(xù)時(shí)間。

時(shí)間細(xì)胞比例受訓(xùn)練歷史影響，但均不提供轉(zhuǎn)向方向信息；休息時(shí)海馬群體事件（如SWRs）更常見(jiàn)，卻也無(wú)法編碼轉(zhuǎn)向信息。延遲后莖部的細(xì)胞集合重新激活可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)向方向，但僅出現(xiàn)于延遲期未跑步的條件下，并非普遍機(jī)制。

研究表明，海馬體序列活動(dòng)短暫，并非維持工作記憶的普遍機(jī)制。其對(duì)工作記憶的貢獻(xiàn)可能源于延遲前的信息傳遞及延遲后的記憶相關(guān)模式重激活，且該過(guò)程依賴延遲期振蕩動(dòng)力學(xué)。這修正了“海馬體序列活動(dòng)是長(zhǎng)時(shí)工作記憶核心機(jī)制” 的觀點(diǎn)，提示長(zhǎng)時(shí)工作記憶需依賴其他腦區(qū)協(xié)同機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：
Yuan, Li et al. “Time cell sequences during delay intervals are not dependent on brain state and do not support hippocampus-dependent working memory.” Nature communications vol. 16,1 7470. 12 Aug. 2025, doi:10.1038/s41467-025-62498-z IF: 15.7 Q1

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請(qǐng)參考原文深入學(xué)習(xí)。

想了解更多內(nèi)容，獲取相關(guān)咨詢請(qǐng)聯(lián)系 
電  話：+86-0731-84428665
伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076
工程師：+86-180 7311 8029
郵  箱：consentcs@163.com