前島葉皮層兩類小膠質(zhì)細(xì)胞群差異性調(diào)控抑郁樣和自閉樣行為的研究

 1、自閉癥樣和抑郁樣動(dòng)物模型aIC腦區(qū)Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化存在差異
研究人員在成年小鼠aIC腦區(qū)注射CSF1R拮抗劑可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，隨后進(jìn)行一系列行為學(xué)，發(fā)現(xiàn)aIC腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞缺失后出現(xiàn)顯著的社交障礙、重復(fù)刻板行為，類似于自閉癥樣行為障礙，出現(xiàn)快感缺失、強(qiáng)迫游泳中不動(dòng)時(shí)間增多，類似于抑郁樣行為，但不表現(xiàn)出焦慮樣行為。

Cntnap2是自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)基因。通過病毒工具特異性敲低aIC腦區(qū)Cntnap2后可在三箱社交實(shí)驗(yàn)中社交能力正常，但存在社交新穎性障礙，在埋珠實(shí)驗(yàn)中存在重復(fù)刻板行為，在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和糖水偏好實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)正常。通過慢性社交挫敗應(yīng)激模型（CSDS）模擬抑郁癥狀，發(fā)現(xiàn)與應(yīng)激抵抗性小鼠相比（社交正常），應(yīng)激敏感性小鼠（存在社交障礙）表現(xiàn)出快感缺失、強(qiáng)迫游泳中不動(dòng)時(shí)間增多。

有意思的是，Cntnap2全敲小鼠中aIC腦區(qū)Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞分支長度增多、復(fù)雜性增強(qiáng)，而在應(yīng)激敏感性小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞分支長度卻顯著減少。Cntnap2全敲小鼠中aIC腦區(qū)Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞分支長度和復(fù)雜性均未發(fā)生顯著變化，而在應(yīng)激敏感性小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞分支長度增多、復(fù)雜性增強(qiáng)。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Cx3cr1和Tmem119在aIC腦區(qū)分布存在差異性。 
 

圖1、自閉癥樣和抑郁樣動(dòng)物模型aIC腦區(qū)Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化存在差異
 

2、抑制Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞引起自閉樣行為，抑制tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞引起抑郁樣行為
利用病毒工具特異性誘導(dǎo)aIC腦區(qū)Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡后小鼠社交能力正常，糖水消耗正常，但存在社交新穎性障礙。特異性誘導(dǎo)aIC腦區(qū)Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡后小鼠社交能力正常，糖水消耗存在障礙。類似的，通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)慢性抑制aIC腦區(qū)Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出社交新穎性障礙、認(rèn)知功能障礙，存在刻板行為，但不表現(xiàn)出抑郁樣行為障礙；抑制Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞后不影響社交功能，也不引起刻板行為，但引起抑郁樣行為，表明aIC腦區(qū)不同亞群小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控不同的行為。

研究人員通過單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)這兩類細(xì)胞群差異性表達(dá)基因主要為線粒體吞噬作用與大腦穩(wěn)態(tài)信號通路相關(guān)。在形態(tài)學(xué)上，Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞分支更長、胞體更大。抑制Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞活性后與興奮性神經(jīng)元樹突發(fā)生接觸減少，興奮性突觸結(jié)構(gòu)增多，抑制Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞與抑制性神經(jīng)元樹突發(fā)生接觸減少，抑制性突觸結(jié)構(gòu)增多。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞活性后aIC腦區(qū)興奮性突觸后電流頻率增多，抑制性突觸后電流并未發(fā)生變化。抑制Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞活性后aIC腦區(qū)抑制性突觸后電流頻率增多，興奮性突觸后電流并未發(fā)生變化。 
 

圖2、抑制Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞引起自閉樣行為，抑制tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞引起抑郁樣行為

3、Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞差異性調(diào)控自閉樣和抑郁樣行為的分子機(jī)制
為進(jìn)一步揭示aIC腦區(qū)Cx3cr1和Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞群的分子差異，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)抑制上述兩類細(xì)胞群后可顯著引起14種蛋白質(zhì)變化，其中Fbl, Atp5k, Hspd1, Hp1bp3和 Suclg1 富集表達(dá)在上述兩種細(xì)胞群中。敲低aIC腦區(qū)Fbl可引起社交新穎性障礙，敲低Hp1bp3可引起糖水消耗障礙。抑制Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞Fbl蛋白水平降低，抑制Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞后Hp1bp3蛋白表達(dá)降低。

通過CRISPR技術(shù)特異性增加aIC腦區(qū)Fbl蛋白表達(dá)后可逆轉(zhuǎn)慢性抑制Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞引起的興奮性突觸障礙（表現(xiàn)為興奮性突觸增加、興奮性突觸后電流增強(qiáng)）和社交新穎性障礙。另一方面特異性增加aIC腦區(qū)Hp1bp3蛋白表達(dá)后可逆轉(zhuǎn)慢性抑制Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞引起的抑制性突觸障礙（表現(xiàn)為抑制性突觸增加、抑制性突觸后電流增強(qiáng)）和抑郁樣障礙。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)增加aIC腦區(qū)Fbl蛋白表達(dá)后可改善Cntnap2敲低小鼠的社交新穎性障礙和刻板行為，增加aIC腦區(qū)Hp1bp3蛋白表達(dá)后可改善應(yīng)激敏感小鼠的抑郁樣行為。
 

 
圖3、增加aIC腦區(qū)Fbl蛋白表達(dá)后改善自閉樣行為，增加Hp1bp3蛋白表達(dá)改善抑郁樣行為

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)aIC腦區(qū)Cx3cr1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞通過Fbl蛋白信號調(diào)控自閉樣行為，Tmem119陽性小膠質(zhì)細(xì)胞通過Hp1bp3蛋白信號調(diào)控抑郁樣行為。

參考文獻(xiàn)：
Zhang, QM., Chen, YF., Xing, YY. et al. Anterior insular cortex regulates depression-like and ASD-like behaviors via the differential contribution of two subsets of microglia. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03139-1

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