急性和慢性應激差異性調(diào)控疼痛反應的環(huán)路機制研究

1、急性應激緩解疼痛，慢性應激促進疼痛發(fā)生
接受急性應激（單次30分鐘束縛應激）半小時后小鼠的縮爪潛伏期延長、縮足反射閾值增加，表明疼痛閾值增加。CFA疼痛模型小鼠在接受急性應激24小時后可引起顯著的疼痛閾值增加，這種緩解疼痛的作用僅能持續(xù)1天。接受慢性應激（單次4小時束縛應激，連續(xù)5天）半小時后小鼠的縮爪潛伏期減短、縮足反射閾值減小，表明疼痛閾值減少，引起超敏反應。CFA疼痛模型小鼠在損傷后2周疼痛消失，在接受慢性應激后疼痛小鼠仍表現(xiàn)出痛覺異常，并能加重焦慮和抑郁樣行為。這些結果表明急性應激緩解疼痛，慢性應激促進疼痛發(fā)生。 
 

圖1、急性應激緩解疼痛

2、下丘腦不同神經(jīng)元群差異性調(diào)控急性和慢性應激對疼痛的調(diào)控作用
進一步通過免疫熒光實驗篩選急性應激和慢性應激引起大腦神經(jīng)元活性變化的腦區(qū)，其中下丘腦室旁核（PVN）在上述兩種應激中均被顯著激活。有意思的是，急性應激激活的神經(jīng)元主要位于前側-中側PVN區(qū)域，而慢性應激激活的神經(jīng)元主要位于中側-后側PVN區(qū)域，存在解剖學位置的差異性。另一方面，急性和慢性應激激活的神經(jīng)元類型也存在差異性：急性應激顯著激活PVN谷氨酸能和CRH陽性神經(jīng)元，慢性應激顯著激活PVN腦區(qū)OXT神經(jīng)元。

通過cFOS工具小鼠標記急性應激激活的神經(jīng)元群(TRAP-ARS神經(jīng)元），抑制這類神經(jīng)元群后可顯著阻斷急性應激引起的疼痛閾值增加，也能阻斷急性應激在CFA疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用�；瘜W激活TRAP-ARS神經(jīng)元群后可引起小鼠疼痛閾值的增加，并能在CFA疼痛模型中發(fā)揮短暫的鎮(zhèn)痛作用。類似的，通過cFOS工具小鼠標記慢性應激激活的神經(jīng)元群(TRAP-CRS神經(jīng)元），抑制這類神經(jīng)元群后可顯著阻斷慢性應激引起的痛覺超敏反應，也能阻斷慢性應激在CFA疼痛模型中促進疼痛發(fā)生的作用，改善焦慮和抑郁行為�；瘜W激活TRAP-CRS神經(jīng)元群后可引起小鼠疼痛閾值的降低，并能在CFA疼痛模型中促進疼痛發(fā)生，引起焦慮和抑郁樣行為。
 

圖2、抑制慢性應激激活的神經(jīng)元群后可緩解疼痛，改善焦慮和抑郁行為

3、下丘腦-藍斑環(huán)路調(diào)控急性應激的緩解疼痛，下丘腦-外側隔核調(diào)控慢性應激的促進疼痛作用
病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)PVN腦區(qū)TRAP-ARS神經(jīng)元可投射到外側隔核（LS）、藍斑（LC）、終紋床核、中縫背核等區(qū)域，TRAP-CRS神經(jīng)元可投射LS、腹側被蓋區(qū)、中縫背核等腦區(qū)。急性應激可激活LC腦區(qū)神經(jīng)元，抑制LS神經(jīng)元，慢性應激可激活LS腦區(qū)神經(jīng)元。利用病毒工具特異性抑制投射到LC腦區(qū)的PVN腦區(qū)TRAP-ARS神經(jīng)元(簡稱PVN TRAP-ARS→LC環(huán)路）可顯著阻斷急性應激引起的疼痛閾值增加，也能阻斷急性應激在CFA疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用。化學激活PVN TRAP-ARS→LC環(huán)路后可引起小鼠疼痛閾值的增加，并能在CFA疼痛模型中發(fā)揮短暫的鎮(zhèn)痛作用。

特異性抑制投射到LS腦區(qū)的PVN腦區(qū)TRAP-CRS神經(jīng)元(簡稱PVN TRAP-CRS→LS環(huán)路）可顯著阻斷慢性應激引起的痛覺超敏反應，也能阻斷慢性應激在CFA疼痛模型中促進疼痛發(fā)生的作用。化學激活PVN TRAP-CRS→LS環(huán)路后可引起小鼠疼痛閾值的降低，并能在CFA疼痛模型中促進疼痛發(fā)生。
 

圖3、下丘腦-藍斑環(huán)路調(diào)控急性應激的緩解疼痛

總結：
本文揭示了下丘腦室旁核作為關鍵核團，在急性應激和慢性應激在鎮(zhèn)痛和痛覺超敏中的具體環(huán)路機制。

參考文獻：
Hu, S., Huang, J., Zhang, Q. et al. Acute and chronic stress differentially regulate pain via distinct ensembles in the paraventricular nucleus of hypothalamus. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03144-4

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。

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