首個基于iPSC療法將3期！近百億市場疊加2-3天治療周期

原創(chuàng)：潯 來源：醫(yī)麥客

近日，致力于開發(fā)基于iPSC的女性健康療法的生物技術公司Gameto宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準其候選產(chǎn)品Fertilo的IND申請，將在美國啟動首個基于iPSC療法的Ⅲ期臨床試驗。

Fertilo是基于Gameto的卵巢支持細胞（OSC）技術，旨在利用iPSC衍生細胞在體外使卵子成熟，以顛覆價值數(shù)十億美元的體外受精（IVF）行業(yè)。傳統(tǒng)方法往往依賴10至14天的大劑量激素刺激來促使卵子成熟，這些激素的副作用可能包括腹脹、惡心、嘔吐、情緒波動，以及更罕見的、具有潛在危險的卵巢腫脹和扭轉(zhuǎn)。

而Fertilo使用經(jīng)過工程改造的年輕卵巢支持細胞，在培養(yǎng)皿中重現(xiàn)自然的卵子成熟過程，這一過程減少了傳統(tǒng)體IVF所需80%的激素注射量，并將治療周期縮短至僅2至3天，為患者提供了更舒適、侵入性更小的體驗，也顯著降低了卵巢過度刺激綜合征等風險，并減輕了大劑量激素治療帶來的副作用。

▲ 基于Fertilo技術誕生的嬰兒
（圖片來源：網(wǎng)絡）

值得一提的是，在2024年12月，秘魯利馬的Santa Isabel診所使用Fertilo技術成功實現(xiàn)全球首例活產(chǎn)嬰兒，研究人員通過將未成熟卵子與Fertilo專有的卵巢支持細胞共培養(yǎng)，在實驗室中重現(xiàn)了自然卵子成熟過程，這一進展標志著醫(yī)療輔助生殖新時代的開始，有望克服傳統(tǒng)體外受精的主要障礙。

▲ Fertilo技術
（圖片來源：官網(wǎng)）

Gameto的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Dina Radenkovic博士提到“FDA批準Fertilo進入Ⅲ期臨床試驗是Gameto的重要里程碑，也是iPSC技術領域的標志性時刻”。目前，該公司正在秘魯、日本、澳大利亞、墨西哥和巴拉圭等多地嘗試擴大這一候選產(chǎn)品的可用性。

體外受精（IVF）的監(jiān)管規(guī)定在不同國家差異很大，包括澳大利亞、日本以及拉丁美洲的一些國家，監(jiān)管機構(gòu)告知Gameto，F(xiàn)ertilo將被歸類為生殖組織或器械，并且在商業(yè)化之前不需要進行全面的臨床研究。而FDA告知Gameto，F(xiàn)ertilo被視為一種生物制品，所有方面都必須達到體內(nèi)細胞療法的標準，而歐洲監(jiān)管機構(gòu)尚未給出回復。

iPSC在生殖領域的突破及挑戰(zhàn)

這一事件在生殖醫(yī)學及iPSC賽道均具有重大意義，提升了iPSC技術的可信度與關注度，而Fertilo也為iPSC技術開拓了一個潛力巨大的細分市場——生殖健康領域。而iPSC技術在這一領域中的應用方向也非常多樣，還包括構(gòu)建卵巢類器官、誘導出生殖細胞等。

一篇題為“Directed differentiation of human iPSCs to functional ovarian granulosa-like cells via transcription factor overexpression”的文章報道了科學家們利用iPSC創(chuàng)造了一種活的、完全人類的卵巢類器官，可以支持卵細胞成熟、發(fā)育卵泡并分泌性激素。在卵泡形成以及支持卵子發(fā)生的過程中，顆粒細胞發(fā)揮著至關重要的作用。而盡管科學家已能夠借助人類誘導多能干細胞（hiPSC）培育出人類原始生殖細胞樣細胞（hPGCLC），然而，生成顆粒細胞的有效方法卻始終未被攻克。

此次研究聚焦于顆粒細胞，深入探究了多種與顆粒相關的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控機制，最終確定了NR5A1和RUNX1或RUNX2的過表達能夠催生顆粒樣細胞。這些顆粒樣細胞的轉(zhuǎn)錄組與人類胎兒卵巢細胞極為相似，同時還能展現(xiàn)出卵巢的關鍵表型，比如卵泡形成以及類固醇生成。尤為關鍵的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，將由人iPSC誘導產(chǎn)生的顆粒樣細胞，與同樣源于人iPSC的人原始生殖細胞樣細胞（hPGCLC）進行組合，能夠成功構(gòu)建出卵巢類器官，為卵子發(fā)育提供支持，這一培養(yǎng)流程僅需5天時間，相較于傳統(tǒng)的構(gòu)建方法約縮短了25天。

不僅如此，針對人類生殖細胞因壽命有限而難以進一步發(fā)育為卵細胞的難題，卵巢類器官也提供了有效的解決方案。類卵巢細胞在大約16天時，便開始形成由顆粒樣細胞構(gòu)成的空卵泡樣結(jié)構(gòu)，即便此時并無卵細胞存在。到了第70天，類卵巢內(nèi)部已形成眾多大小各異的卵泡，部分卵泡甚至已發(fā)展出多層結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)出成熟卵泡的特征，為卵子的發(fā)育提供支撐。

根據(jù)生殖細胞誘導領域的研究成果表明，利用自體iPSC誘導產(chǎn)生的生殖細胞，與輔助生殖技術（ART）相結(jié)合的新形式，有潛力應用于那些沒有活性配子的患者。要是男性患者的iPSC能夠被誘導成為可育的精子，那么就有可能運用生成的精子開展卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）或者體外受精（IVF）。就算誘導過程沒有產(chǎn)生成熟精子，通過將精原干細胞（SSCs）移植到患者的睪丸中，也有希望恢復其體內(nèi)的精子發(fā)生。類似方法也可用于從誘導多能干細胞（iPSCs）誘導出可育的卵母細胞。

基于這些技術，從理論上而言，不育夫婦是能夠利用自身的血液、皮膚或者其他類型的體細胞產(chǎn)生后代的，不過，目前將iPSC誘導成精子或卵子的過程面臨諸多嚴峻挑戰(zhàn)。在誘導精子方面，如何精準模擬體內(nèi)復雜的生殖微環(huán)境，確保 iPSC 能按既定步驟穩(wěn)定分化為具有完整功能、形態(tài)正常且染色體無異常的精子，仍是一道難題。

當前實驗室誘導出的精子樣細胞，在基因表達調(diào)控、減數(shù)分裂進程等關鍵環(huán)節(jié)，與自然生成的精子存在顯著差異，這極大影響了其受精能力和后續(xù)胚胎發(fā)育的潛力。而在誘導卵子的過程中，困難同樣棘手。卵母細胞的發(fā)育不僅需要特定的細胞因子和信號通路精確協(xié)同，還對細胞的線粒體功能、胞質(zhì)成熟度有著極高要求�，F(xiàn)有的誘導方案往往難以實現(xiàn)對這些要素的精準把控，導致誘導出的卵母細胞質(zhì)量參差不齊，難以支持胚胎的正常著床與發(fā)育。

總結(jié)
整體而言，iPSC技術的發(fā)展也意味著多應用領域的進步，除了當下比較火熱的腫瘤方向，未來隨著技術的進步還可以為生殖醫(yī)學、發(fā)育生物學等相關領域帶來革命性的變革，推動人類對生命奧秘的認知邁向新的高度。